Les chercheurs ont révélé le mécanisme d’un médicament qui s’est révélé efficace dans le traitement de certains types de cancer, qui cible une modification protéique réduisant au silence l’expression de plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs. Ils ont également démontré lors d’essais cliniques l’efficacité du médicament pour réduire la croissance tumorale dans le cancer du sang. Les résultats pourraient conduire à des traitements à plus long terme pour la maladie et à des thérapies pour d’autres types de cancer ayant des causes sous-jacentes similaires.
Une équipe de chercheurs de l’Université de Tokyo et leurs collaborateurs se sont concentrés sur des thérapies ciblant H3K27me3, une modification d’une protéine histone encapsulant l’ADN, qui joue un rôle important dans la régulation de l’expression des gènes. La modification se produit lorsque les groupes méthyle, chacun constitué de trois atomes d’hydrogène liés à un seul atome de carbone (CH3), sont ajoutés à la protéine dans un processus appelé méthylation.
La modification, également appelée épigénétique (un changement héréditaire dans la fonction d’un gène qui se produit sans altérer la séquence de l’ADN), a été liée à la répression, ou à la réduction de l’expression, de gènes suppresseurs de tumeurs, avec l’accumulation de gènes méthylés. histones autour des gènes.
En raison de ses effets sur la répression des gènes, H3K27me3 est ciblé par des thérapies visant à corriger certains troubles de l’expression génique observés dans les cellules cancéreuses. Bien que cette thérapie soit efficace pour certains cancers, le mécanisme des thérapies H3K27me3 sur les cellules tumorales n’était pas encore connu.
L’équipe de recherche a mené une étude caractérisant les effets du H3K27me3 sur les cellules cancéreuses en traitant des patients atteints de leucémie/lymphome à cellules T (ATL) adulte, un type rare de cancer du sang, avec du valémétostat. Le médicament empêche la méthylation de l’histone H3 en inhibant les enzymes modificatrices des histones EZH1 et EZH2, qui augmentent H3K27 et se sont révélées anormales dans les cancers. Le traitement des patients avec le valémétostat a diminué le H3K27me3 et la condensation de l’ADN, ouvrant ainsi la voie à l’expression de plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs dans les cellules cancéreuses.
Avant le développement des thérapies par inhibiteurs de H3K27me3, il n’existait aucun traitement efficace contre les cancers du sang présentant des anomalies génétiques accumulées et de nouveaux traitements devaient être développés. Une fois que nous avons établi que ces thérapies étaient efficaces contre certains types de cancer, comprendre les mécanismes thérapeutiques de ces médicaments est devenu extrêmement important. »
Makoto Yamagishi, premier auteur de l’article et professeur agrégé à la Graduate School of Frontier Sciences de l’Université de Tokyo
L’équipe a établi que le traitement par le valémétostat réduisait la taille de la tumeur et produisait une réponse clinique durable au traitement dans le cadre d’un essai clinique mené auprès de patients atteints d’ATL, un cancer agressif présentant de nombreuses mutations génétiques. Les patients ont pu rester en toute sécurité sous traitement par valémétostat pendant plus de deux ans.
« Dans les cancers du sang de mauvais pronostic dus à des anomalies génétiques, les mécanismes épigénétiques médiés par les histones méthylées peuvent être ciblés thérapeutiquement », a déclaré le professeur Kaoru Uchimaru, également de la Graduate School of Frontier Sciences et dernier auteur de l’étude. « Le valémétostat peut restaurer l’expression de nombreux gènes suppresseurs de tumeurs et inhiber durablement la croissance des cellules tumorales. »
Caractériser le mécanisme du traitement par valémétostat chez les patients atteints d’ATL constitue un énorme pas en avant pour les traitements épigénétiques du cancer qui ciblent l’expression de gènes dans les cellules cancéreuses. L’équipe reconnaît toutefois que de nombreux défis demeurent. Les cancers peuvent devenir résistants aux traitements par inhibiteurs de H3K27me3 si les patients sont traités pendant de longues périodes, permettant ainsi la récidive du cancer. Dans certains cas, les cellules cancéreuses avaient acquis de nouvelles mutations qui interféraient avec le temps avec l’efficacité du valémétostat et réduisaient la réponse à long terme du patient au médicament.
« Les inhibiteurs d’EZH1/2 sont des traitements efficaces, mais un mécanisme de résistance au traitement à long terme a également été identifié », a déclaré Yamagishi. « Sur la base de ce mécanisme de résistance, il est important de continuer à améliorer les méthodes de traitement et à développer des thérapies combinées offrant des effets thérapeutiques à plus long terme. »
