L’émergence de mutations d’échappement dans le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est un peu moins probable pour la variante Delta par rapport au virus original ou de type sauvage, montre une étude récente actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de préimpression pendant qu’il fait l’objet d’un examen par les pairs.
L’un des problèmes les plus urgents lors de la pandémie de la maladie à coronavirus (COVID-19), causée par le SRAS-CoV-2, est l’émergence potentielle de variantes d’échappement virales qui peuvent rendre nos vaccins actuels inefficaces. Ceci est d’autant plus préoccupant que la majorité de la population mondiale n’est toujours pas vaccinée.
L’interface entre le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV-2 et le récepteur sur les cellules hôtes connues sous le nom d’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) chevauche principalement les sites de liaison pour les anticorps neutralisants les plus puissants dont nous disposons, limitant le répertoire des mutations probables.
Par conséquent, les mutations survenant dans le RBD peuvent modifier subtilement l’interface entre le RBD et l’ACE2, mais aussi entre le RBD et les anticorps neutralisants. De plus, ces mutations peuvent interagir (ce qui est connu sous le nom d’interactions épistatiques) et augmenter par la suite le risque d’évasion vaccinale.
Et tandis que les structures de l’interface RBD-ACE2 dans le SARS-CoV-2 de type sauvage sont assez similaires à celles de l’interface RBD-NAb, une seule mutation dans le RBD peut induire des changements de forme distincts dans les deux interfaces et présenter avec un additif effet.
Un groupe de recherche dirigé par le Dr Nash D. Rochman du National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine à Bethesda (États-Unis) a utilisé une modélisation unique de la structure des protéines afin d’étudier le potentiel des mutations d’échappement.
Sommaire
Prédire les effets des mutations
En bref, cette étude a utilisé une approche informatique coûteuse pour prédire les effets de tous les mutants uniques aux interfaces RBD-NAb et RBD-ACE2 pour le SARS-CoV-2 de type sauvage, mais aussi sa variante Gamma et sa variante Delta sur le récepteur et l’anticorps. obligatoire.
Un ensemble de 50 conformations natives par complexe a été approximé à l’aide de protocoles Rosetta standard. Plus précisément, après avoir cartographié le paysage RBD du SRAS-CoV-2 de type sauvage, les chercheurs ont cherché à discerner les combinaisons les plus importantes de mutations RBD qui étaient en circulation au cours de la pandémie de COVID-19.
Par ailleurs, le coût positif de l’augmentation et le coût négatif de la diminution de l’affinité de liaison de l’ACE2 ou des anticorps neutralisants par rapport au virus sauvage a été évalué afin de voir s’il apporte un avantage sélectif.
Tendances dominantes des mutations RBD circulantes A. Prévalence mondiale normalisée par région des 10 combinaisons les plus courantes de mutations RBD au fil du temps. Les lignes sont continues jusqu’au pic de prévalence et en pointillés par la suite. L’ombrage indique les intervalles de confiance. B. Comparaison structurelle des complexes ACE2 et NAb avec RBD pour les variantes WT, Delta et Gamma. En haut : Empreintes WT incluant les résidus avec une interaction dans les 4A du partenaire. Milieu : Visualisation de l’interface de la variante Delta. En bas : Visualisation de l’interface de la variante Gamma. Les mutations sont étiquetées et représentées sous forme de bâtonnets. Les structures WT sont superposées pour le RBD de chaque variante : WT, orange ; variante, olive C. Dessin animé illustrant les interactions additives et non additives (épistatiques) entre les mutations. De gauche à droite : additif, échappement neutre, échappement minimisant et échappement exacerbant. Mi, Mj, Mij désignent les effets des mutants simples et doubles.
Les mutations d’échappement sont moins probables pour la variante Delta
Les résultats de cette étude impliquent que l’émergence de mutants d’échappement est moins probable pour la variante SARS-CoV-2 Delta par rapport à la souche de type sauvage et modérément plus probable pour la variante Gamma par rapport à la souche de type sauvage également.
Plus précisément, de nombreuses mutations ont été trouvées dans six sites pour le SRAS-CoV-2 de type sauvage, sans doute avec la capacité de déstabiliser considérablement le complexe d’anticorps neutralisants et de RBD par rapport au complexe RBD-ACE2 – posant, à son tour, un risque de évasion vaccinale.
« Globalement, peu d’épistasies à l’interface RBD ont été détectées, avec des effets additifs sur les affinités de liaison observées pour la plupart des paires de mutations », soulignent les auteurs de l’étude dans ce bioRxiv papier.
Par conséquent, les tendances non additives détectées dans la variante Delta stabilisent faiblement l’interaction du RBD avec les anticorps neutralisants par rapport à l’interaction avec ACE2 ; à l’inverse, l’épistasie devrait déstabiliser plus sensiblement l’interaction avec les anticorps neutralisants par rapport à l’ACE2 dans la variante Gamma.
Une vue sur le paysage de l’évasion vaccinale
Les auteurs concluent que le petit ensemble de mutations favorisant l’évasion qui ont déjà été établies pour la souche SARS-CoV-2 de type sauvage comprend probablement la majorité de toutes les mutations possibles avec cet effet, ce qui est une découverte plutôt encourageante.
« Le modeste ensemble de mutations par rapport au type sauvage qui sont actuellement connues pour réduire l’efficacité du vaccin est susceptible de comprendre la majorité de toutes les mutations d’échappement possibles pour les variantes futures », déclarent les auteurs de l’étude.
Par conséquent, ce travail ouvre la porte à une vue bon marché et rapide du paysage des évasions vaccinales pour toute variante émergente préoccupante; cependant, d’autres études sont nécessaires afin d’augmenter le pouvoir prédictif de ces efforts de recherche.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
