Les ovocytes sont des ovocytes immatures qui se développent chez presque toutes les femelles mammifères avant la naissance. La propagation des générations futures dépend de cette réserve limitée de cellules survivant pendant de nombreuses années sans subir de dommages. Chez la souris, cela peut durer jusqu’à dix-huit mois, tandis que chez l’homme, cela peut durer près d’un demi-siècle, soit le délai moyen entre la naissance et la ménopause. La question de savoir comment les cellules accomplissent cet exploit remarquable de longévité est une question de longue date.
Des chercheurs du Centre de régulation génomique (CRG) de Barcelone ont découvert un nouveau mécanisme qui explique comment les ovocytes restent intacts pendant des décennies sans succomber à l’usure qui entraînerait la défaillance d’autres types de cellules. Les résultats, rapportés aujourd’hui dans la revue Cellulereprésentent une nouvelle frontière pour explorer les causes inexpliquées de l’infertilité.
Les chercheurs ont examiné les agrégats de protéines, qui sont des amas de protéines mal repliées ou endommagées. Si rien n’est fait, ces substances nocives s’accumulent dans le cytoplasme et ont des effets hautement toxiques. On sait que les agrégats de protéines s’accumulent dans les neurones et leurs effets ont été associés à plusieurs maladies neurodégénératives. Les cellules gèrent généralement les agrégats en les décomposant à l’aide d’enzymes spécialisées. Ils peuvent également se diviser en deux nouvelles cellules, concentrant les agrégats dans l’une des cellules et épargnant l’autre.
Mais les ovocytes ne sont pas des cellules comme les autres. Leur longue durée de vie signifie qu’ils ne peuvent pas dissiper les substances toxiques par division cellulaire. La décomposition constante des agrégats de protéines est une stratégie peu viable, car elle nécessite l’utilisation d’une grande quantité d’énergie qui n’est peut-être pas disponible. Les ovocytes ont également pour tâche de donner tout leur cytoplasme à un embryon après avoir fusionné avec un spermatozoïde, et préfèrent donc réduire leur activité métabolique, une stratégie qui évite de générer des sous-produits qui peuvent endommager l’ADN maternel et compromettre le futur succès reproducteur. Cela rend les ovocytes particulièrement sensibles aux effets des protéines mal repliées ou endommagées.
Cependant, « contrairement aux dizaines de milliers d’articles sur l’agrégation des protéines dans les neurones, la façon dont les ovocytes de mammifères réagissent à l’agrégation des protéines est essentiellement peu étudiée, bien qu’ils présentent le même problème de longévité et de non-division », explique le Dr Elvan Böke. , chef de groupe du programme de biologie des ovocytes et de dormance cellulaire au Centre de régulation génomique et auteur de l’étude.
« Nous voulions explorer comment les ovocytes réagissent à ces protéines mal repliées ou endommagées », ajoute le Dr Böke.
Patrouiller les « équipes de nettoyage »
L’équipe du Dr Böke, dirigée par le Dr Gabriele Zaffagnini, a commencé par collecter des milliers d’ovocytes immatures, d’œufs matures et d’embryons précoces de souris adultes. À l’aide de colorants spéciaux, ils ont observé le comportement des agrégats de protéines en temps réel grâce à une technique appelée imagerie de cellules vivantes. Ils ont également utilisé la microscopie électronique pour observer de plus près et voir les détails nanoscopiques à l’intérieur des cellules, un travail qui a duré cinq ans et demi.
Les chercheurs ont découvert des structures spéciales dans les ovocytes qu’ils ont appelées assemblages vésiculaires endolysosomal – ou ELVA en abrégé. Ces structures – il y en a environ 50 pour chaque ovocyte – parcourent le cytoplasme, où elles capturent et retiennent les agrégats de protéines, les rendant ainsi inoffensifs. Les cellules possèdent de nombreuses structures subcellulaires appelées organites, qui effectuent des tâches similaires à celles d’un organe dans le corps. Les chercheurs conceptualisent les ELVA comme des « superorganelles » car il s’agit d’un réseau de nombreux types différents de composants cellulaires travaillant ensemble comme une seule unité.
L’étude a révélé un moment crucial au cours de la phase de maturation de l’ovocyte, c’est-à-dire lorsqu’un ovocyte se transforme en ovule mature, préparant ainsi l’ovulation et une éventuelle fécondation. Au cours de cette étape, les chercheurs ont observé que les ELVA se déplaçaient vers la surface de la cellule et décomposaient les agrégats de protéines, nettoyant ainsi en profondeur le cytoplasme. Il s’agit de la première observation de la stratégie unique employée par les ovocytes pour se débarrasser des agrégats protéiques.
Un ovocyte doit donner tout son cytoplasme à l’embryon lors de la fécondation, il ne peut donc pas se permettre l’accumulation de déchets, ce qui poserait un risque existentiel pour son fonctionnement. En ce sens, les ELVA sont comme un réseau sophistiqué d’élimination des déchets ou une équipe de nettoyage, patrouillant dans le cytoplasme pour s’assurer qu’aucun agrégat ne flotte librement. Les ELVA conservent ces agrégats dans un environnement confiné jusqu’à ce que l’ovocyte soit prêt à s’en débarrasser d’un seul coup. C’est une stratégie efficace et économe en énergie. »
Dr Gabriele Zaffagnini, chercheur postdoctoral, Centre de régulation génomique
Les agrégats de protéines peuvent contribuer à l’infertilité
La fertilité diminue avec l’âge et la mauvaise qualité des ovocytes est la principale cause d’infertilité féminine. Les taux d’infertilité à l’échelle mondiale sont également en hausse, la maternité tardive étant l’un des facteurs qui y contribuent. Comprendre comment les ovocytes restent en bonne santé et quelles sont les causes de l’échec de ces stratégies avec l’âge est essentiel pour comprendre les causes inexpliquées de l’infertilité et ouvrir de nouvelles voies de traitement.
Les résultats de l’étude suggèrent que la présence d’agrégats de protéines pourrait interférer avec la qualité des œufs et des embryons. Lorsque les chercheurs ont empêché expérimentalement la capacité des ELVA à dégrader les agrégats de protéines pendant le processus de maturation des ovocytes, cela a conduit à la formation d’œufs défectueux. Lorsque les chercheurs sont intervenus et ont « forcé » les embryons à hériter de protéines agrégées, 3 sur 5 (60 %) n’ont pas réussi à terminer les tout premiers stades de développement.
» De nombreuses études se sont historiquement concentrées sur un petit aspect de la baisse de la qualité des ovocytes, à savoir la méiose et l’euploïdie. Cependant, une étude récente de onze mille transferts d’embryons a montré que la baisse de la fertilité féminine avec l’âge est fortement influencée par d’autres facteurs, facteurs encore inconnus. Notre recherche ouvre une direction future fascinante pour explorer si la dégradation des protéines et les problèmes liés à la façon dont elles sont régulées dans les ovocytes pourraient expliquer le déclin de la santé des embryons lié à l’âge », conclut le Dr Böke.
Les neurones sont un autre type de cellules à longue durée de vie qui ne se divisent pas encore et qui doivent gérer des agrégats de protéines. L’accumulation de substances nocives dans ces cellules est liée au développement de plusieurs types de maladies neurodégénératives, dont la maladie d’Alzheimer. Des compartiments de type ELVA pourraient-ils également exister dans les neurones et d’autres types de cellules ? L’étude ouvre la porte à de futures pistes de recherche au-delà du domaine de la reproduction.
