Les chercheurs rapportent que les spasmes infantiles, un trouble épileptique rare mais grave chez les bébés, semblent être le résultat d’une voie moléculaire qui a mal tourné. Dans leur étude d’un modèle murin de la maladie, les chercheurs ont découvert que les mutations génétiques associées à la maladie altèrent une voie impliquée dans la construction de nouvelles synapses dans l’hippocampe, une région du cerveau essentielle à l’apprentissage et à la mémoire.
Les résultats, décrits dans la revue Rapports EMBO, détaillent également l’utilisation d’une intervention thérapeutique potentielle pour traiter certains des problèmes de développement qui sont souvent associés aux spasmes infantiles.
« Nous essayons de comprendre les raisons des troubles d’apprentissage et de mémoire chez les patients atteints de spasmes infantiles », a déclaré Nien-Pei Tsai, professeur de physiologie moléculaire et intégrative à l’Université de l’Illinois Urbana-Champaign qui a dirigé l’étude avec U. of I Le chercheur scientifique Kwan Young Lee. Tsai est membre du corps professoral du Beckman Institute for Advanced Science and Technology de l’U. of I.
Alors que les spasmes infantiles disparaissent souvent à l’âge de 4 ou 5 ans, les problèmes de développement à long terme affectant la mémoire et l’apprentissage persistent, a déclaré Tsai.
« Les déficits d’apprentissage et de mémoire durent longtemps et les patients ont souvent besoin d’aide à l’école », a-t-il déclaré. « Cela nous dit que les crises et les défauts d’apprentissage sont probablement causés par différents problèmes dans le cerveau, mais personne ne sait vraiment comment. »
Des recherches antérieures ont montré que les spasmes infantiles sont souvent associés à des mutations dans un gène connu sous le nom de Nedd4-2, qui code pour une protéine appelée ligase qui régule l’excitabilité des neurones, a déclaré Tsai.
« Pour étudier le rôle de ce gène, nous avons utilisé des souris dans lesquelles Nedd4-2 est sélectivement retiré du cerveau comme modèle pour imiter les patients atteints de Nedd4-2 altéré », a-t-il déclaré.
Les chercheurs ont mené des expériences comportementales et physiologiques chez des souris dont la fonction de la ligase Nedd4-2 est altérée et chez des souris dont la fonction est normale. Ils ont également examiné comment un manque de ligase affectait les voies biochimiques dans les neurones de souris cultivés en culture cellulaire.
Ils ont découvert que les souris mâles dépourvues de niveaux adéquats de ligase Nedd4-2 dans l’hippocampe étaient altérées dans leur capacité à apprendre et à se souvenir. Ce handicap était associé à des problèmes dans la structure des synapses excitatrices, qui transportent des signaux électriques entre les neurones, dans l’hippocampe. Les chercheurs se sont concentrés sur les neurones de l’hippocampe car cette région du cerveau joue un rôle clé dans la conversion de la mémoire à court terme en mémoire à long terme.
Leurs expériences ont montré qu’un manque de Nedd4-2 dans l’hippocampe perturbait une voie qui régule la croissance des filaments, appelée actine, qui soutient la formation de structures cellulaires telles que les synapses. Les cellules dépourvues de niveaux adéquats de ligase ont subi la destruction de ces filaments et avaient moins de synapses excitatrices dans l’hippocampe.
Les synapses ont besoin d’un soutien structurel pour maintenir leurs fonctions et leur intégrité. L’actine, qui est l’un des composants structurels critiques d’une cellule, est constituée de monomères qui peuvent se lier les uns aux autres pour former des polymères. Lorsque les polymères d’actine sont formés dans les synapses, les synapses deviennent plus fortes. Ce processus est essentiel pour l’apprentissage et la mémoire. »
Nien-Pei Tsai, professeur de physiologie moléculaire et intégrative, Université de l’Illinois Urbana-Champaign
Lorsque l’équipe a exposé des souris dépourvues de niveaux adéquats de Nedd4-2 à un composé médicamenteux qui imite l’activité de la ligase dans le cerveau, les souris ont semblé retrouver une partie de leur mémoire perdue dépendante de l’hippocampe. Le même composé a restauré les neurones excitateurs de l’hippocampe en culture cellulaire, ont découvert les chercheurs.
« Parce que nous avons montré que certains des problèmes d’apprentissage et de mémoire associés aux spasmes infantiles peuvent être améliorés par un peptide synthétique chez les animaux, cela signifie qu’un jour nous pourrons peut-être améliorer médicalement l’apprentissage et la mémoire des patients porteurs de mutations dans ce Nedd4- 2 gène », a déclaré Tsai.
