Selon une étude de Northwestern Medicine publiée dans Génétique naturelle.
Le facteur de transcription, appelé HOXB13, est régulé à la baisse dans le cancer de la prostate à un stade avancé, déclenchant la biosynthèse des lipides et alimentant les métastases cancéreuses, selon Jindan Yu, MD, PhD, professeur de médecine à la Division d’hématologie et d’oncologie et auteur principal de l’étude.
« HOXB13 a principalement été étudié en tant qu’activateur de gène, mais notre étude montre sa fonction principale dans la répression transcriptionnelle de la biosynthèse des lipides », a déclaré Yu, qui est également professeur de biochimie et de génétique moléculaire et membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer. Centre de l’Université Northwestern.
HOXB13 est une protéine spécifique de la prostate qui est fortement exprimée dans la prostate au cours du développement. Il stimule la fonction des récepteurs aux androgènes (AR), qui à son tour aide les cellules de la prostate à se développer.
Dans le cancer de la prostate, les hormones androgènes alimentent la croissance cellulaire incontrôlée et les traitements par inhibiteurs de RA sont le pilier des soins. Cependant, la plupart des cancers de la prostate métastatiques finiront par développer une résistance à la thérapie AR, les tumeurs réduisant éventuellement leur dépendance aux androgènes en ressemblant davantage à des cellules souches. Des études antérieures ont montré que si HOXB13 a une interaction significative avec AR, leurs modèles d’expression ne correspondent pas, HOXB13 régulant à la baisse tandis que AR régulant à la hausse au fur et à mesure que le cancer progresse.
Nous pensions qu’il manquait quelque chose à propos de HOXB13, car l’expression de HOXB13 et AR divergeait. »
Jindan Yu, MD, PhD, auteur principal de l’étude
Dans l’étude actuelle, les scientifiques ont étudié les fonctions non-AR de HOXB13, découvrant que le facteur de transcription a une fonction entièrement distincte dans la suppression de la biosynthèse des lipides, dans le cadre de la défense normale de l’organisme contre le cancer. Cependant, à mesure que les cellules cancéreuses de la prostate perdent leur lignée et deviennent résistantes au traitement, elles perdent également l’expression du HOXB13 spécifique de la prostate, ce qui entraîne une augmentation marquée de la biosynthèse des lipides qui peut alimenter les métastases cancéreuses.
« Ces cellules oublient qui elles sont, ce qui les rend résistantes aux inhibiteurs de l’AR et peut aider à la propagation du cancer », a déclaré Yu.
Plus de 30 % des patients atteints d’un cancer de la prostate résistant au traitement sont négatifs pour HOXB13 et présentent donc une biosynthèse lipidique élevée dans leurs cancers. Le ciblage de cette voie pourrait donc s’avérer utile pour prolonger la survie des patients atteints d’un cancer de la prostate à un stade avancé.
Un médicament appelé TVB-2640 qui fait déjà l’objet d’essais cliniques pour le cancer du sein et du poumon à petites cellules peut aider : le médicament inhibe une enzyme essentielle à la voie de biosynthèse des lipides, rétablissant une partie de cette inhibition normale qui agit comme une défense naturelle contre la prolifération cellulaire. et le cancer.
« Maintenant, nous avons juste besoin d’identifier la population optimale dans laquelle utiliser ce médicament », a déclaré Yu.
L’étude a également permis d’expliquer le cas curieux de G84Eune mutation familiale dans HOXB13 qui augmente le risque de cancer de la prostate d’apparition précoce, mais la gravité du cancer n’était pas différente entre les patients atteints du G84E mutation et ceux sans. La pathogenèse de la maladie était auparavant inconnue, mais l’étude actuelle a révélé que la mutation perturbe l’inhibition de la biosynthèse des lipides, augmentant les niveaux d’antigène spécifique de la prostate (PSA), un biomarqueur parfois utilisé pour dépister le cancer de la prostate.
Ces résultats soulèvent la possibilité que le risque accru observé de cancer de la prostate d’apparition précoce associé à G84E peut être une astuce épidémiologique plutôt qu’une véritable mutation pathogène au moment du diagnostic, selon Yu et co-auteur William Catalona, MD, professeur d’urologie et pionnier dans l’utilisation du PSA comme outil de dépistage du cancer de la prostate.
« Ces patients ont des antécédents familiaux, ils se font donc dépister fréquemment et à un plus jeune âge pour le cancer de la prostate », a déclaré Yu. « Ce diagnostic antérieur de G84E les patients assure une prise en charge de la maladie à un stade plus précoce, ce qui aurait pu offrir une protection car il guérit la maladie avant qu’elle n’atteigne un stade de résistance au traitement lorsque G84E devient pathogène et favorise la métastase tumorale. »
Ce travail a été soutenu par les subventions R01CA257446 et R01CA227918 des National Institutes of Health, Prostate Cancer SPORE P50CA180995, Prostate Cancer Foundation grant no. 2017CHAL2008 et subvention du ministère de la Défense W81XWH-17-1-0578.
