Une nouvelle étude du Centre de lutte contre le cancer de l'Université de Cincinnati a identifié un brin particulier de microARN comme une nouvelle cible prometteuse pour vaincre la résistance au traitement du cancer du sein et améliorer les résultats. La recherche a été récemment publiée dans la revue Cancers.
Contexte d'étude
Xiaoting Zhang, PhD, du Cancer Center, a déclaré que la thérapie anti-œstrogène est utilisée pour environ 75 % des cancers du sein, mais que des rechutes et une résistance au traitement surviennent chez environ la moitié de ces patientes à un moment donné.
Zhang et ses collègues ont précédemment identifié une protéine appelée MED1, produite à des niveaux beaucoup plus élevés dans 40 à 60 % des cancers du sein. MED1 joue un rôle clé dans la médiation de la résistance au traitement avec les récepteurs des œstrogènes (RE) et la protéine HER2, mais les chercheurs ne savaient pas comment il était produit à un niveau aussi élevé pour provoquer une résistance au traitement.
« Avec cette recherche, nous avons principalement essayé de comprendre pourquoi MED1 s'exprime si haut dans ces cancers du sein résistants aux traitements », a déclaré Zhang, professeur et titulaire de la chaire John et Gladys Strauss du département de biologie du cancer de la faculté de médecine de l'UC.
Les chercheurs se sont concentrés sur les microARN, de petits brins de matériel génétique non codant dans les cellules qui régulent l’expression de différents gènes. La découverte des microARN a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2024.
« Ces ARN non codants, y compris les microARN, représentent l'avenir », a déclaré Zhang. « Les régions non codantes occupent environ 90 % du génome humain – et les gens pensaient qu'elles étaient toutes inutiles – mais maintenant les gens se rendent compte que ces ARN non codants transcrits jouent en réalité des rôles cruciaux tels que la régulation de l'expression et de la fonction des protéines. »
Résultats de l'étude
L’équipe a découvert qu’un brin de microARN appelé miR-205 possède une séquence capable de réguler la production de MED1. Ils ont en outre analysé la base de données sur le cancer du sein humain pour confirmer une corrélation inverse entre les niveaux de miR-205 et MED1.
« Donc, si MED1 est élevé, miR-205 est en réalité faible. Essentiellement, ce microARN bloquera la production de MED1 », a déclaré Zhang. « Ensuite, nous avons découvert qu'ils étaient également en corrélation avec les résultats du traitement. Ainsi, si vous avez un faible miR-205, vous avez maintenant un MED1 élevé, et le cancer peut en fait être résistant au traitement, et vous avez de mauvais résultats du traitement. »
Les chercheurs ont également découvert que miR-205 régule la protéine HER3 en plus de MED1. Faisant partie de la famille de quatre protéines HER, HER3 est connue pour travailler avec HER2 pour jouer un rôle dans la résistance aux traitements. Plus précisément, les chercheurs ont découvert que HER3 pouvait réguler l’activation des protéines MED1.
« Nous avons non seulement plus de MED1, mais aussi plus de MED1 actif, c'est donc comme une double régulation avec cette régulation miR-205 de MED1 et de HER3 », a déclaré Zhang. « Des études ultérieures utilisant des lignées cellulaires de cancer du sein humain in vitro et des modèles animaux in vivo ont confirmé nos découvertes et leur importance fonctionnelle. »
Prochaines étapes
Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, Zhang a déclaré que l'augmentation des niveaux de miR-205 pourrait être un moyen différent et potentiellement plus efficace de vaincre les cancers du sein résistants aux traitements en bloquant la production et l'activité de MED1.
Soutenu par le Venture Lab de l'UC, Zhang et sa startup RNA Nanotherapeutics ont breveté la technologie des nanoparticules d'ARN pour administrer un traitement aux cellules cancéreuses du sein qui ciblent directement MED1. L'achèvement récent des études de phase 1 du STTR a montré que ce traitement est à la fois efficace sur des modèles animaux et sûr, même à 10 fois la dose efficace actuelle. Zhang a déclaré que la technologie pourrait facilement être adaptée pour augmenter les niveaux de miR-205.
« Nous sommes très intéressés par différents ARN et par la manière dont ils pourraient s'intégrer, car nous avons cette approche nanothérapeutique de l'ARN qui peut facilement inclure différents ARN dans le système et les tester en utilisant nos approches déjà établies », a-t-il déclaré.
Zhang dirige le programme de recherche sur le cancer du sein du Centre de lutte contre le cancer, et la prochaine phase de cette recherche utilisera des échantillons de cancer du sein provenant de patients obtenus grâce aux dons de patients au Centre de lutte contre le cancer. Avec le soutien de la Fondation Ride Cincinnati, du Waddell Family Fund et du Cancer Center, le programme a utilisé ces échantillons donnés pour développer plus de 20 organoïdes dérivés de patients atteints d'un cancer du sein humain – des cultures de tissus tridimensionnels – et quatre modèles animaux qui seront utilisés pour tester ce nouveau traitement.
« Nous avons déjà déposé ces modèles dans la ressource partagée d'échantillons biologiques du Cancer Center, ici même, et tous nos chercheurs peuvent demander ces ressources uniques et précieuses qui sont très difficiles à obtenir. Seuls quelques endroits aux États-Unis en disposent », a déclaré Zhang. . « Nos patientes locales ont très généreusement accepté de faire don de ces échantillons de tumeurs, et je pense que c'est très important et pourrait avoir des implications puisque chaque cancer du sein est différent. Si vous utilisez des échantillons de patients locaux, vous pourriez avoir plus d'impact sur le futur traitement adapté à la situation locale. population de patients également.
