Une étude menée par des chercheurs du Baylor College of Medicine, du Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute du Texas Children’s Hospital et d’institutions collaboratrices est la première à associer l’activité neuronale aux niveaux de sphingolipides, un type de graisse, dans les cellules cérébrales. De plus, la perturbation du métabolisme des sphingolipides a entraîné des dommages neuronaux importants et une neurodégénérescence chez les modèles animaux, révélant une nouvelle perspective moléculaire sur la cause de la maladie de Gaucher. Publié dans Avancées scientifiquesle travail offre de nouvelles opportunités pour développer des thérapies pour ce trouble et d’autres troubles neurodégénératifs.
« Les troubles neurodégénératifs affectent des millions de personnes dans le monde. La recherche sur ces conditions s’est largement concentrée sur les perturbations du métabolisme des protéines. Cependant, il existe de nouvelles preuves que les perturbations du métabolisme des lipides – en particulier celles qui perturbent la synthèse ou la dégradation des sphingolipides – contribuent également de manière significative au développement neuronal progressif. toxicité observée dans la neurodégénérescence », a déclaré l’auteur correspondant, le Dr Hugo J. Bellen, professeur distingué de génétique moléculaire et humaine à Baylor et chercheur et titulaire de la chaire de neurogénétique au Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute du Texas Children’s.
« Il s’agit d’une étude révolutionnaire qui a découvert de nombreux aspects jusque-là inconnus de la régulation des sphingolipides », a déclaré Bellen. « Il a révélé une relation étroite entre le métabolisme des glycosphingolipides et les maladies neurologiques rares et courantes. De plus, il offre des informations précieuses sur la cause moléculaire de la maladie de Gaucher qui a ouvert des voies possibles pour développer des thérapies potentielles pour cela et plusieurs autres troubles neurodégénératifs, y compris La maladie de Parkinson. »
Les protéines et les lipides sont décomposés par des enzymes dans des structures intracellulaires ou organites appelées lysosomes, qui servent de compacteurs de déchets cellulaires ou de centres de recyclage. Toute perturbation de ce processus de nettoyage permet aux déchets métaboliques de s’accumuler dans les lysosomes, ce qui peut provoquer une dégénérescence progressive des neurones, des cellules cérébrales particulièrement vulnérables au dysfonctionnement lysosomal.
La maladie de Gaucher est un trouble rare du stockage métabolique et lysosomal qui affecte environ 6 000 personnes aux États-Unis. Ces individus ont une mutation dans le Glucosylcéramides bêta (GBA1) gène qui code pour l’enzyme glucocérébrosidase qui catalyse la conversion d’un sphingolipide appelé glucosylcéramide (GlcCer) en céramide. En l’absence de cette enzyme, le GlcCer s’accumule dans divers organes dont le cerveau, le foie, la moelle osseuse et la rate.
L’activité neuronale déclenche la production de glucosylcéramide
« Pour démêler les mécanismes moléculaires précis sous-jacents à l’accumulation de GlcCer, nous avons entrepris une analyse détaillée de la Gba1b gène, l’homologue de la mouche de l’humain ACS1 « , a déclaré le Dr Liping Wang, étudiant au doctorat fraîchement diplômé du laboratoire Bellen et premier auteur de l’étude. « De manière intéressante, nous avons constaté que dans des conditions normales, la protéine codée par ce gène est exprimée exclusivement dans la glie. Nous avons ensuite découvert que même dans des conditions normales, les neurones synthétisent GlcCer en utilisant la céramide glucosyltransférase, une enzyme codée par GLCT. GlcCer est ensuite décomposé en céramide par l’enzyme codée par Gba1b dans la glie. Par conséquent, GlcCer doit être transporté des neurones vers la glie pour être dégradé. »
Les chercheurs ont étudié cette voie métabolique dans les yeux des mouches des fruits, un modèle bien établi pour étudier la neurodégénérescence. Le système visuel des mouches se compose de centaines de structures hautement organisées appelées ommatidies, qui ont huit neurones photorécepteurs disposés de manière circulaire entourés de pigments et de cellules gliales coniques. Cet arrangement prend en charge la structure et la fonction des neurones photorécepteurs. En utilisant un système de co-culture et en surveillant le mouvement du GlcCer marqué par fluorescence, l’équipe a montré que le GlcCer est transporté des neurones vers la glie.
Pour évaluer comment la perte de Gba1b conduit à des défauts morphologiques et fonctionnels dans les neurones et la glie, Liping et ses collègues ont généré des mouches qui n’avaient pas le Gba1b gène. Premièrement, ils ont montré que Gba1b est nécessaire dans la glie et est suffisant pour soutenir la fonction neuronale. Liping a ensuite examiné la localisation et les niveaux du substrat de Gba1b, GlcCer, dans l’œil de la mouche en exposant les mouches adultes à un cycle obscurité/lumière de 12 heures. « Chez les mouches normales, la stimulation lumineuse a favorisé une forte augmentation des niveaux de GlcCer à la fois dans les neurones et dans la glie pigmentaire », a déclaré Liping. « Nous avons observé des augmentations similaires des niveaux de GlcCer dans diverses parties du cerveau, indiquant que l’activité neuronale déclenche la synthèse de GlcCer dans le système nerveux central, ce qui est une découverte passionnante. Il s’agit de la première étude à associer l’activité neuronale aux niveaux de sphingolipides. »
Gba1b dans la glie soutient la fonction des neurones voisins et régule les niveaux de GlcCer
Les chercheurs ont observé que la perte de Gba1b conduit à une augmentation considérable des lysosomes dans la glie ainsi qu’à une accumulation progressive de GlcCer dans ces cellules et à des signes évidents d’une disparition gliale suivie d’une neurodégénérescence. De plus, ils ont découvert qu’un transporteur transmembranaire connu sous le nom de White favorise le transport de GlcCer vers les lysosomes gliaux. Leurs données suggèrent que si l’accumulation de GlcCer est toxique dans les deux types de cellules, la structure et la fonction de la glie sont d’abord affectées, suivies de la perte fonctionnelle des neurones.
Enfin, ils ont découvert que la voie de signalisation protéique dans les cellules gliales appelée le facteur de croissance transformant bêta/osseux morphogénétique (TGF-bêta/BMP) induit le transport de GlcCer des neurones vers la glie via de petites structures appelées exosomes. L’équipe de Bellen a également vérifié que les lignées cellulaires dérivées de tissus humains utilisent des mécanismes similaires pour réguler les niveaux de sphingolipides.
Ensemble, ces nouvelles découvertes fournissent la première démonstration complète de la façon dont l’activité neuronale et une interaction entre les neurones et la glie régulent le métabolisme des sphingolipides et des céramides pour contribuer à la maladie de Gaucher. « Cela a également des implications pour plusieurs autres conditions neurodégénératives, y compris les troubles de stockage lysosomal et la maladie de Parkinson », a déclaré Bellen. « Nous sommes enthousiasmés par la possibilité de cibler des voies qui régulent le métabolisme des lipides qui peuvent aboutir à des traitements plus efficaces pour les patients souffrant de ces affections. »
Les autres personnes impliquées dans l’étude sont Guang Lin, Zhongyuan Zuo, Yarong Li, Seul Kee Byeon, Akhilesh Pandey. Ils sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute, Texas Children’s Hospital, Mayo Clinic et Manipal Academy of Higher Education. L’étude a été financée par la Fondation Huffington.
