Chez la plupart des gens, chaque cellule du corps contient la même information génétique. Cependant, les gens peuvent parfois avoir deux ou plusieurs ensembles de cellules génétiquement différents. Cela se produit généralement au cours du développement fœtal et est connu sous le nom de mosaïcisme. Parfois, l’un de ces groupes de cellules présente des modifications génétiques pouvant provoquer des maladies ou des troubles.
Des neurologues, des neurochirurgiens et des experts en génomique ont travaillé ensemble pour tester le mosaïcisme dans les tissus cérébraux réséqués lors d’une opération chirurgicale contre l’épilepsie. La recherche a montré que le mosaïcisme cérébral contribue de manière significative à l’épilepsie.
Dans une nouvelle étude, récemment publiée dans Génétique naturelle, des chercheurs du Nationwide Children’s Hospital décrivent une origine alternative du mosaïcisme cérébral chez certains enfants atteints d’épilepsie focale.
Environ 1 personne sur 26 souffrira d’épilepsie à un moment donné de sa vie. Les causes sont incroyablement diverses et restent mystérieuses chez plus de la moitié des personnes épileptiques. »
Adam Ostendorf, MD, neurologue pédiatrique au Nationwide Children’s et auteur de l’étude
Environ un tiers des enfants épileptiques souffrent de crises résistantes aux médicaments qui affectent grandement leur qualité de vie, leur sécurité et leurs résultats en matière de développement. « Nous étions motivés à étudier les causes génétiques de l’épilepsie pharmacorésistante afin que les recherches futures puissent développer des traitements plus efficaces », déclare Tracy Bedrosian, PhD, auteure principale de l’article et chercheuse principale à l’Institut Steve et Cindy Rasmussen de génomique. Médecine à l’hôpital national pour enfants.
Les chercheurs ont effectué une analyse génétique des tissus cérébraux, du sang et des cellules buccales (épithéliales). Les échantillons de tissus provenaient de six patients âgés de 2 à 7 mois ayant subi une intervention chirurgicale pour l’épilepsie. Les échantillons de cerveau ont montré que certaines cellules du tissu cérébral (y compris les astrocytes) possédaient des copies supplémentaires du chromosome 1q par rapport au tissu normal. Les cellules sanguines et buccales ne contenaient aucune cellule comportant des copies supplémentaires.
Notamment, les astrocytes portant le 1q supplémentaire présentaient des signatures d’expression génique distinctes et des différences histopathologiques telles que des inclusions hyalines. Ces preuves soutiennent l’association des gains du chromosome 1q avec les inclusions astrocytaires dans l’épilepsie.
« D’un point de vue pratique, dans les cas neurochirurgicaux d’épilepsie focale où l’on observe certains signes histopathologiques, notamment des inclusions astrocytaires hyalines, nous pouvons soupçonner que l’étiologie génétique sous-jacente est un gain de chromosome 1q », explique le Dr Bedrosian, également professeur adjoint de pédiatrie. au Collège de médecine de l’Université d’État de l’Ohio.
Mais cette étiologie n’était pas la seule découverte de l’étude.
« La découverte surprenante était que l’altération génétique (gains du chromosome 1q) était héritée chez certains patients, même si elle n’était trouvée que sous forme de mosaïque dans le tissu cérébral », ajoute le Dr Bedrosian. « Cette découverte était une observation fortuite qui nous a conduit sur la voie de la découverte d’un nouveau mécanisme du mosaïcisme cérébral. »
L’analyse a indiqué que chez cinq des six patients, les copies chromosomiques supplémentaires étaient d’origine maternelle, c’est-à-dire qu’elles étaient présentes à la suite d’une erreur dans les divisions méiotiques qui formaient l’ovule. L’analyse démontre que cette erreur a été corrigée (sauvée) par des mécanismes de réparation cellulaire au cours du développement embryonnaire ou fœtal dans la plupart des tissus (sang et buccal), mais pas dans toutes les cellules cérébrales.
Katherine Miller, PhD, première auteure de l’étude et chercheuse principale à l’Institut de médecine génomique, note le caractère unique de cette découverte.
« Nous avons pu analyser génétiquement le sang des mères, puis confirmer que le matériel extrachromosomique était réellement hérité, ce qui indique un phénomène génétique complexe à l’origine du mosaïcisme somatique », explique le Dr Miller.
Normalement, le mosaïcisme est le résultat de modifications du matériel génétique au cours du développement fœtal. Cependant, ces données démontrent un mécanisme alternatif de mosaïcisme chromosomique cérébral – ; où l’augmentation du nombre de copies a été héritée à la suite d’une erreur méiotique. Au cours du développement fœtal, ces gains en nombre de copies ont été corrigés dans d’autres lignées cellulaires, rendant l’augmentation du nombre de copies indétectable dans le sang et les cellules buccales.
« Ce travail est incroyablement passionnant pour deux raisons », déclare le Dr Ostendorf. « Premièrement, cela relie une cause récemment identifiée à un résultat pathologique, approfondissant ainsi notre compréhension de la façon dont les gains de 1q provoquent des crises incessantes. Deuxièmement, cela ouvre la porte à de nouveaux mécanismes sur la façon dont les tissus cérébraux peuvent être affectés par des problèmes génétiques différemment du reste de la population. Maintenant, nous devons reconsidérer la façon dont nous examinons les causes génétiques de l’épilepsie.
« Reconnaître une origine méiotique du mosaïcisme est également important pour le conseil génétique et le risque de récidive », explique le Dr Bedrosian. « Si le gain chromosomique concerne des tissus supplémentaires, les patients peuvent être confrontés à un risque accru de cancer. De plus, les grossesses futures de la mère pourraient également être affectées. »
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