Une diminution de la synthèse des protéines dans les cellules de l’intestin en développement contribue à une maladie génétique rare, et un supplément nutritionnel peu coûteux peut aider à inverser cette diminution, selon une nouvelle étude publiée le 1er novembreSt dans la revue en libre accès PLOS Biologie par Yun-Fei Li de l’École de médecine de l’Université du Zhejiang à Hangzhou, en Chine, et ses collègues. Cette découverte est une avancée dans la compréhension de la pathogenèse de la maladie et pourrait conduire à de nouveaux traitements.
Le syndrome de Feingold de type 1 entraîne de multiples problèmes de développement, notamment du squelette et du système nerveux, mais le symptôme ayant le plus grand impact sur la vie des patients est l’atrésie intestinale ou le développement incomplet du tractus gastro-intestinal. Le trouble est causé par des mutations de perte de fonction dans le gène Mycn, qui code pour un facteur de transcription critique qui régule l’activité de nombreux gènes, mais à ce jour, il n’y a pas eu de modèle animal pour étudier les effets de cette perte.
Les auteurs ont créé ce modèle en utilisant l’édition du génome CRISPR pour supprimer une partie du gène Mycn chez le poisson zèbre, dont le développement intestinal partage d’importantes similitudes avec celui de l’homme. Ils ont découvert que la perte d’activité génique qui en résultait entraînait une réduction spectaculaire de la taille de l’intestin, à la fois en longueur et en repliement qui donne à l’intestin son énorme surface d’absorption. Au sein d’un sous-groupe de cellules particulièrement affecté dans l’intestin en développement, ils ont trouvé une régulation négative significative de nombreux gènes ribosomiques, conduisant à une réduction de la traduction des gènes et de la synthèse des protéines.
Les gènes de la voie de signalisation mTOR, un régulateur central de la synthèse des protéines, étaient particulièrement touchés ; le traitement du poisson zèbre de type sauvage avec un inhibiteur de mTOR a récapitulé les défauts de développement intestinaux observés chez les mutants Mycn. Lorsque les auteurs ont traité le poisson mutant avec de la leucine, un acide aminé connu pour activer la voie mTOR, le résultat a été une normalisation partielle de la taille intestinale chez les mutants.
« Notre travail montre qu’au cours du développement embryonnaire, les cellules intestinales, qui sont dans un état hautement prolifératif, nécessitent des niveaux d’expression élevés de Mycn », déclarent les auteurs correspondants, Peng-Fei Xu et Xi Jin, « et que l’arrêt de la prolifération provoqué par une réduction la synthèse des protéines était la principale raison des défauts de développement dans les intestins du mutant Mycn. Cela suggère une stratégie de traitement possible pour les symptômes intestinaux chez les patients atteints du syndrome de Feingold de type 1, bien que la confirmation dans un système organoïde intestinal humain soit essentielle.
Les premiers auteurs, Yun-Fei Li et Tao Cheng, ajoutent : « Le syndrome de Feingold résultant d’une déficience en Mycn est découvert depuis des décennies, cependant, le mécanisme qui conduit à l’atrésie gastro-intestinale dans le syndrome de Feingold de type 1 n’est toujours pas clair. Nous avons développé un mutant Mycn modèle de poisson zèbre qui récapitule les phénotypes clés du syndrome de Feingold de type 1, et a également fourni une stratégie de traitement possible pour le syndrome de Feingold de type 1. »
