Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont évalué la pathogénicité comparative des sous-variantes BA.1, BA.2 et BA.5 du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron, in vitro et in vivo.
Sommaire
Arrière plan
La sous-variante BA.5 d’Omicron a récemment émergé d’Afrique du Sud en parallèle avec BA.4 et a ensuite été détectée dans plusieurs pays du monde. En août 2022, il a dépassé BA.2 pour devenir la sous-variante Omicron dominante dans le monde. Bien que BA.5 et BA.4 semblent être les descendants de la sous-variante Omiron BA.2 dans le séquençage du génome et les analyses évolutives, ils semblent acquérir une pathogénicité, une capacité de transmission et un potentiel d’échappement des anticorps neutralisants induits par la vaccination ou l’infection. .
De plus, BA.5 contient des mutations uniques dans sa protéine de pointe (S), y compris L542R, qui confère une fusogénicité et une résistance accrues à l’immunité induite par une infection antérieure avec des variantes précoces. L’émergence de BA.5 soulève des inquiétudes quant au fait que le SARS-CoV-2 évolue continuellement pour acquérir des mutations qui augmenteraient sa pathogénicité ; il est donc urgent de caractériser BA.5 pour intervenir tôt et atténuer sa propagation.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont caractérisé les caractéristiques virologiques de la sous-variante BA d’Omicron.5 in vitro et in vivo en parallèle avec ses prédécesseurs BA.1 et BA.2 ; ils ont utilisé un isolat pandémique précoce B.1.1 contenant la mutation D614G comme témoin. Pour caractériser in vitro cinétique de croissance des sous-variants d’Omicron, ils ont utilisé trois lignées cellulaires, à savoir VeroE6 / protéase transmembranaire, sérine 2 (TMPRSS2), Calu-3 et cellules épithéliales alvéolaires dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iPS).
L’analyse au microscope électronique a révélé que les cellules VeroE6/TMPRSS2 infectées par le SRAS-CoV-2 présentaient plusieurs structures membraneuses ou lamelles annulaires (AL) rassemblées dans des zones denses aux électrons près du noyau. Les chercheurs ont utilisé la méthode des voies respiratoires sur puce pour étudier l’AL observée dans les coupes cellulaires microscopiques.
De plus, ils ont analysé la fonction pulmonaire de hamsters infectés pour une in vivo évaluation de la pathogénicité des sous-variantes d’Omicron. Ils ont évalué trois marqueurs de substitution pour l’obstruction des voies respiratoires : i) la saturation sous-cutanée en oxygène (SpO2), ii) la pause améliorée (Penh) et iii) le rapport du temps expiratoire maximal au temps expiratoire total (Rpef).
Enfin, pour étudier la capacité des sous-variantes d’Omicron à provoquer une inflammation dans les poumons des animaux, les chercheurs ont effectué une notation histopathologique. La méthode a évalué la bronchite, l’hémorragie, les lésions alvéolaires avec apoptose épithéliale, l’infiltration de macrophages et l’hyperplasie des pneumocytes de type II. Ils ont également examiné la réponse inflammatoire lors de l’infection par des sous-variantes d’Omicron in vivo.
Résultats de l’étude
La principale découverte de l’étude était que, même si BA.5 était moins pathogène que la souche ancestrale d’Omicron B.1.1, il avait néanmoins évolué pour induire une réponse inflammatoire plus forte que les autres sous-variantes d’Omicron, notamment BA.1 et BA.2. Malgré similaire in vitro cinétique de croissance comme les autres sous-variantes d’Omicron, BA.5 était plus fusogène que BA.1 et BA.2. À l’intérieur des lignées cellulaires VeroE6/TMPRSS2 et Calu-3, BA.2 et BA.5 ont montré une réplication comparable à B.1.1, mais BA.1 a montré un taux de réplication inférieur. À l’inverse, dans les cellules de l’épithélium alvéolaire dérivées de cellules iPS, B.1.1, BA.1 et BA.5 présentaient une efficacité de réplication élevée par rapport à BA.2.
B.1.1 formait des syncytia plus gros que les sous-variants d’Omicron et présentait simultanément l’efficacité de clivage S la plus élevée. Cependant, parmi toutes les sous-variantes d’Omicron, BA.5 présentait le clivage S le plus efficace, indiquant son évolution vers une fusogénicité efficace dans les cellules VeroE6/TMPRSS2. La méthode des voies respiratoires sur puce a permis aux chercheurs d’évaluer la capacité du SRAS-CoV-2 à perturber les barrières respiratoires endothéliales et épithéliales. Parmi toutes les sous-variantes d’Omicron, BA.5 possédait la capacité de rupture de barrière la plus élevée.
Dans un modèle de hamster, la dynamique des changements de poids des animaux infectés par BA.5 était significativement différente de celle des hamsters infectés par BA.2 et non infectés. De plus, chez les hamsters infectés par BA.1, BA.2 et BA.5, la valeur Penh était significativement inférieure et la valeur Rpef était sensiblement supérieure à celles des hamsters infectés par B.1.1. Bien qu’inférieure à B.1.1, parmi les sous-variantes d’Omicrn, BA.5 a provoqué l’inflammation la plus sévère. De plus, l’infection par BA.5 a provoqué une régulation positive de quatre gènes stimulés par l’interféron (ISG), à savoir le ligand 10 de la chimiokine CXC (CXCL10), l’interleukine-6 (IL-6), l’ISG15 et la MX Dynamin Like GTPase 1 (MX-1 ).
conclusion
L’étude actuelle a examiné de manière approfondie les in vitro et in vivo caractéristiques de trois isolats cliniques des sous-variantes d’Omicron BA.1, BA.2 et BA.5 et ont souligné l’importance des mesures d’atténuation continues de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Kawaoka et al. ont montré que l’isolat clinique BA.5 présentait une pathogénicité inférieure à celle de l’ancêtre Delta dans les modèles de hamster. De plus, ils ont montré que la dynamique de perte de poids pendant l’infection par BA.5 était légèrement plus élevée que pendant l’infection par BA.2.
Conformément aux découvertes précédentes, les résultats de l’étude actuelle ont également montré que bien que la virulence des sous-variantes d’Omicron soit inférieure à celle de la lignée ancestrale B.1.1, BA.5 acquiert une pathogénicité accrue en évoluant pour améliorer la réponse inflammatoire. De plus, BA.5 acquiert une fusogénicité plus élevée et une capacité de rupture de barrière plus robuste que les autres sous-variantes d’Omicron.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
