Les chercheurs ont inversé la fibrose pulmonaire dans un modèle murin de fibrose pulmonaire idiopathique, ou FPI, comme le rapporte une étude publiée dans la revue Cell Death and Differentiation.
Des souris ont reçu de la bléomycine pendant 12 jours pour établir une fibrose pulmonaire, puis traitées quotidiennement jusqu’à 21 jours avec ABT-199, dont la forme médicale est connue sous le nom de Venetoclax, un médicament approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour une utilisation dans plusieurs formes de leucémie. . Les souris témoins à la bléomycine présentaient une fibrose pulmonaire avec un dépôt de collagène étendu. Les souris bléomycine qui ont reçu ABT-199 avaient une architecture pulmonaire normale à 21 jours et aucun dépôt de collagène.
Ces résultats suggèrent une nouvelle cible thérapeutique pour inverser le remodelage fibrotique dans les poumons, déclare le chef de l’étude A. Brent Carter, MD, professeur à la Division de médecine pulmonaire, allergique et de soins intensifs de l’Université d’Alabama au département de médecine de Birmingham. La recherche a également été dirigée par le premier auteur Linlin Gu, Ph.D., UAB Department of Medicine.
La fibrose pulmonaire est une maladie chronique présentant un remodelage aberrant du tissu pulmonaire. La fibrose pulmonaire idiopathique est la forme la plus courante de fibrose pulmonaire et a un taux de mortalité élevé dans les trois à cinq ans. Les médicaments actuellement approuvés ont une efficacité limitée.
ABT-199 agit en induisant l’apoptose, ou la mort cellulaire programmée, dans les macrophages dérivés des monocytes dans le poumon. Les macrophages sont de gros globules blancs qui engloutissent et digèrent tout ce qui n’a pas les protéines de surface des cellules saines. Les cibles peuvent inclure des cellules cancéreuses, des microbes et des débris cellulaires.
Auparavant, la progression de la fibrose était connue pour être associée à la résistance à l’apoptose dans les macrophages pulmonaires, bien que le mécanisme de cette résistance soit mal compris. De plus, le dogme existant ne désigne pas les macrophages comme acteurs de la fibrose ; il a plutôt proposé que l’augmentation des lésions des cellules épithéliales alvéolaires et de l’apoptose étaient les événements déclencheurs de la fibrose pulmonaire.
L’apoptose est un processus de suicide régulé pour les cellules qui constituent une menace pour l’organisme ou qui ne sont plus nécessaires. Les mitochondries, les organites qui sont les centrales électriques de la cellule, jouent un rôle clé dans la voie intrinsèque de l’apoptose. Carter, Gu et collègues de l’UAB – ; chercher à mieux comprendre le mécanisme par lequel les macrophages pulmonaires deviennent résistants à l’apoptose – ; bientôt appris que les mitochondries jouent également un rôle clé dans la résistance à l’apoptose.
En utilisant un lavage pulmonaire, ils ont isolé des macrophages de personnes atteintes de FPI. Ils ont trouvé une augmentation marquée de la protéine mitochondriale des macrophages Bcl-2 – ; un régulateur de l’apoptose – ; par rapport aux macrophages pulmonaires de personnes sans FPI. La Bcl-2 mitochondriale était également élevée dans les macrophages pulmonaires de souris exposées à la bléomycine et atteintes de fibrose pulmonaire.
Outre l’augmentation de Bcl-2 dans les mitochondries des macrophages pulmonaires de souris bléomycine, Carter et ses collègues ont également trouvé deux protéines – ; MCU et Cpt1a – ; a montré une augmentation similaire de l’expression. La protéine MCU est un canal pour amener le calcium dans les mitochondries, et Cpt1a est une enzyme dans les mitochondries qui est l’étape limitante de la voie énergétique de la bêta-oxydation des acides gras. Le MCU était auparavant connu pour réguler la reprogrammation métabolique des macrophages pulmonaires à l’oxydation des acides gras, ainsi que pour agir dans la progression de la fibrose pulmonaire et de la résistance à l’apoptose.
Les chercheurs ont découvert que Bcl-2 était régulé par le MCU et que le silence du MCU provoquait une diminution significative de Bcl-2 dans les mitochondries des macrophages pulmonaires. Ils ont découvert que MCU modulait la liaison de Cpt1a à un domaine particulier de Bcl-2, qui ancrait Bcl-2 dans les mitochondries pour atténuer l’apoptose. Cette interaction dépendait de l’activité de Cpt1a.
En examinant à nouveau les macrophages pulmonaires de personnes atteintes de FPI, ils ont trouvé une corrélation directe entre les niveaux de Cpt1a et de Bcl-2 ; les quantités dans les macrophages de différents individus variaient en tandem.
Fait important, Carter et ses collègues ont découvert que les souris avec une délétion conditionnelle de Bcl-2 dans les macrophages pulmonaires étaient protégées de la fibrose pulmonaire dans le modèle de bléomycine, et elles étaient également protégées de la fibrose pulmonaire induite par l’amiante. Ces résultats de délétion conditionnelle ont ouvert la voie aux expériences montrant que l’inhibiteur de Bcl-2 ABT-199 était capable d’inverser la fibrose dans le modèle de bléomycine de souris. De plus, ABT-199 a complètement bloqué l’interaction Cpt1a-Bcl-2. Dans des preuves génétiques supplémentaires, la fibrose a également été inversée par la suppression conditionnelle de Bcl-2 chez les souris présentant une fibrose établie.
Prises ensemble, ces observations suggèrent que l’oxydation des acides gras provoque une résistance à l’apoptose par la stabilisation de Bcl-2 dans les mitochondries en se liant à Cpt1a. De plus, ces données démontrent que les macrophages dérivés des monocytes sont nécessaires à la progression de la fibrose, et elles suggèrent une nouvelle cible thérapeutique pour prévenir le remodelage fibreux aberrant progressif. »
Brent Carter, MD, professeur, Division de médecine pulmonaire, allergique et de soins intensifs, Université d’Alabama à Birmingham
