Douleur neuropathique -; hypersensibilité anormale aux stimuli – ; est associée à une altération de la qualité de vie et est souvent mal gérée. Les estimations suggèrent que 3 à 17 % des adultes souffrent de douleurs neuropathiques, dont un quart des personnes atteintes de diabète et un tiers des personnes vivant avec le VIH.
Dans un article publié dans la revue Neurone, les chercheurs rapportent qu’un mécanisme impliquant l’enzyme Tiam1 dans les neurones excitateurs de la corne dorsale de la moelle épinière initie et entretient à la fois la douleur neuropathique. De plus, ils montrent que le ciblage de Tiam1 spinal avec des oligonucléotides anti-sens injectés dans le liquide céphalo-rachidien atténue efficacement l’hypersensibilité à la douleur neuropathique.
Ainsi, notre étude a découvert un mécanisme physiopathologique qui initie, fait la transition et entretient la douleur neuropathique, et nous avons identifié une cible thérapeutique prometteuse pour traiter la douleur neuropathique avec des conséquences durables. Comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à la douleur neuropathique est essentiel pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter efficacement la douleur chronique. »
Lingyong Li, Ph.D., professeur agrégé à l’Université de l’Alabama au Département d’anesthésiologie et de médecine périopératoire de Birmingham
Li et Kimberley Tolias, Ph.D., professeur au Baylor College of Medicine à Houston, au Texas, étaient co-responsables de la recherche.
On savait qu’une des caractéristiques de la douleur neuropathique est des modifications inadaptées des neurones de la corne dorsale de la colonne vertébrale – ; augmentation de la taille et de la densité des épines dendritiques, les principaux sites postsynaptiques des synapses excitatrices. Cependant, les mécanismes à l’origine de cette plasticité synaptique n’étaient pas clairs. Les dendrites sont des appendices arborescents attachés au corps d’un neurone qui reçoivent des communications d’autres neurones. La corne dorsale spinale est l’une des trois colonnes grises de la moelle épinière.
Dans des travaux connexes, Li et Tolias ont découvert l’année dernière que la douleur chronique dans un modèle murin entraînait une activation de Tiam1 dans les neurones pyramidaux du cortex cingulaire antérieur du cerveau, entraînant une augmentation du nombre d’épines sur les dendrites neurales. Cette densité de colonne vertébrale plus élevée a augmenté le nombre de connexions et la force de ces connexions entre les neurones, un changement connu sous le nom de plasticité synaptique. Ces augmentations ont provoqué une hypersensibilité et ont été associées à une dépression liée à la douleur chronique dans le modèle murin.
L’étude actuelle sur la douleur neuropathique par Li et Tolias a utilisé des modèles murins de douleur neuropathique causée par une lésion nerveuse, la chimiothérapie ou le diabète. Les chercheurs ont montré que Tiam1 est activé dans la corne dorsale de la colonne vertébrale de souris soumises à des douleurs neuropathiques et que l’inactivation globale de Tiam1 chez la souris prévient le développement de douleurs neuropathiques. L’inactivation globale ne provoque aucune autre anomalie apparente chez les souris.
Les chercheurs de l’UAB et de Baylor ont découvert que l’expression de Tiam1 dans les neurones de la corne dorsale de la colonne vertébrale – ; mais pas dans les neurones du ganglion de la racine dorsale ou les neurones du cerveau antérieur excitateur – ; était essentiel pour le développement de la douleur neuropathique. De plus, ils ont découvert que le développement de la douleur neuropathique dépendait de l’expression de Tiam1 dans les neurones excitateurs – ; pas dans les neurones inhibiteurs.
Après avoir montré où Tiam1 agit dans la douleur neuropathique, Li, Tolias et leurs collègues ont montré ce que fait Tiam1. Tiam1 est connu pour moduler l’activité d’autres protéines qui aident à construire ou à déconstruire les cytosquelettes des cellules, et la construction de filaments d’actine du cytosquelette fait partie de la création de la colonne vertébrale dendritique. Les chercheurs ont découvert que Tiam1 est nécessaire pendant le développement de la douleur neuropathique pour augmenter la densité des épines dendritiques sur les neurones à large gamme dynamique de la corne dorsale spinale et pour augmenter l’activité des récepteurs synaptiques NMDA des neurones de la corne dorsale spinale.
Tiam1 fonctionne pour activer la petite enzyme GTPase Rac1 qui favorise la polymérisation de l’actine. Les chercheurs ont montré que le développement de la douleur neuropathique médiée par Tiam1 dépendait de la signalisation Tiam1-Rac1. Ils ont ensuite utilisé un inhibiteur à petite molécule pour bloquer l’activation de Rac1 à trois moments différents – ; juste après une lésion nerveuse périphérique, quatre jours après une lésion nerveuse lorsque l’hypersensibilité à la douleur neuropathique se développe progressivement, ou trois semaines après une lésion nerveuse lorsque la douleur neuropathique chronique est complètement établie. Ils ont constaté que la douleur neuropathique était prévenue ou inversée à chaque instant. Ainsi, la signalisation Tiam1-Rac1 est essentielle pour l’initiation, la transition et le maintien de la douleur neuropathique.
Tiam1 apparaissant comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de la douleur neuropathique, Li et Tolias ont également testé s’ils pouvaient réduire la douleur neuropathique en injectant des oligonucléotides antisens, ou ASO – ; des oligodésoxynucléotides courts, synthétiques et simple brin conçus pour modifier l’expression de Tiam1 en modulant le traitement ou la dégradation de son ARNm – ; dans le liquide céphalo-rachidien de la colonne vertébrale.
Dans un modèle de rat, ils ont découvert que l’injection d’un ASO contre Tiam1 diminuait de 50 % les niveaux de protéine Tiam1 dans la corne dorsale de la colonne vertébrale et réduisait considérablement l’hypersensibilité à la douleur neuropathique une semaine après l’injection, une réduction qui a duré encore deux semaines.
Par conséquent, Tiam1 est un acteur essentiel dans la pathogenèse de la douleur neuropathique qui coordonne la dynamique du cytosquelette d’actine, la morphogenèse de la colonne vertébrale dendritique et la fonction des récepteurs synaptiques dans les neurones excitateurs de la corne dorsale de la colonne vertébrale en réponse aux lésions nerveuses, selon Li et Tolias.
Les deux chercheurs sont les auteurs correspondants de l’étude, « Tiam1 coordonne la plasticité structurelle et fonctionnelle synaptique qui sous-tend la physiopathologie de la douleur neuropathique. »
