Dans une étude récente publiée dans Le New England Journal of Medicineles chercheurs ont réalisé une étude de séquençage à grande échelle en utilisant des données recueillies sur une décennie à partir d’une étude précédente, l’étude Deciphering Developmental Disorders (DDD).
Cela a été entrepris pour décrire les stratégies analytiques développées dans l’étude DDD pour identifier et classer des milliers de nouveaux diagnostics moléculaires et rapporter les facteurs affectant la probabilité de recevoir un diagnostic de maladie rare.
Étude: Diagnostic génomique des maladies pédiatriques rares au Royaume-Uni et en Irlande. Crédit d’image : tilialucida/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
L’étude DDD a été parmi les travaux pionniers au Royaume-Uni (RU) et en Irlande pour combiner la recherche génomique à grande échelle avec les commentaires individuels des patients.
Il a généré de nombreuses données de séquençage d’exome et de microréseaux, encore enrichies par des données de phénotype clinique, documentées par plus de 200 cliniciens britanniques et irlandais au cours de la même durée. L’approche hybride de recherche clinique employée dans cette étude est maintenant devenue une pratique courante en médecine génomique.
L’étude DDD a établi des milliers de nouveaux diagnostics, identifié environ 60 nouveaux troubles du développement et permis plus de 350 projets spécifiques au génotype ou au phénotype. Un autre élément principal de l’étude DDD était une plate-forme en ligne en direct, DECIPHER, qui a permis la réévaluation des variants génomiques signalés avec les données actuelles, facilitant de nouvelles opportunités pour un nouveau diagnostic moléculaire.
Dans l’ensemble, cette étude a montré l’importance du recrutement à l’échelle nationale, du phénotypage systématique, de la rétroaction individuelle, de l’interprétation des variantes et du partage des données.
Le diagnostic moléculaire des maladies pédiatriques présente des avantages apparents ; par exemple, cela soulève la possibilité de leur traitement au cours des premières années de la vie avec de profonds avantages tout au long de la vie.
Ainsi, les technologies de séquençage pangénomique de nouvelle génération pourraient grandement profiter au domaine de la pédiatrie, où l’architecture génétique de la plupart des troubles est hétérogène et englobe de nombreuses variantes génétiques pathogènes de novo hautement pénétrantes.
De plus, le nombre de diagnostics partiels suggère que de multiples facteurs contribuent au diagnostic, y compris des facteurs environnementaux, ce qui entrave le diagnostic et la découverte à grande échelle de maladies génétiques chez de nombreux proposants présentant des variantes génétiques incomplètement pénétrantes communes.
À propos de l’étude
La présente étude a examiné de nouvelles causes génétiques pour des troubles pédiatriques développementaux (ou monogéniques) rares et difficiles à diagnostiquer.
À cette fin, ils ont d’abord décrit les stratégies analytiques développées dans l’étude DDD, qui pourraient aider à identifier et à catégoriser de nouveaux diagnostics moléculaires. Ensuite, ils ont documenté les facteurs qui pourraient affecter la probabilité de recevoir un diagnostic pour une maladie pédiatrique rare.
Ils ont mis en place une collaboration de recherche multicentrique dans 24 services régionaux de génétique couvrant le Royaume-Uni et l’Irlande et ont créé un comité de gestion composé de scientifiques, d’un bioéthicien et de cliniciens. En outre, ils ont engagé un spécialiste des sciences sociales pour effectuer des recherches en éthique.
Une équipe de généticiens cliniciens consultants, d’infirmières de recherche et de conseillers en génétique a recruté plus de 13 500 familles avec 13 610 proposants, dont 88 % appartenaient à une seule famille, c’est-à-dire des trios parents-enfants, entre avril 2011 et avril 2015.
Les critères d’éligibilité pour participer à cette étude étaient d’avoir des troubles neurodéveloppementaux ou des anomalies congénitales, y compris des mesures de croissance aberrantes, des caractéristiques dysmorphiques, des phénotypes comportementaux atypiques et des troubles génétiques. Ces conditions avaient des effets énormes, mais leur base moléculaire n’était pas claire.
L’équipe a effectué trois tests génomiques indépendants à l’aide d’acide désoxyribonucléique (ADN) de proposants, comme suit :
- séquençage de l’exome
- hybridation génomique comparative sur réseau focalisé sur les exons (aCGH); et
- génotypage du polymorphisme mononucléotidique (SNP)
Résultats
L’analyse de l’étude a porté sur un ensemble de 13 449 probands. En moyenne, les chercheurs ont noté 1,0 et 2,5 variantes candidates pour chaque trio parent-progéniture et proband singleton, respectivement.
Les approches cliniques et informatiques de la classification des variantes ont permis de poser un diagnostic chez environ 41 % (5 502 sur 13 449) des proposants, et de manière frappante, 76 % d’entre eux avaient une variante de novo pathogène hautement pénétrante.
Les autres 22 % (2 997 sur 13 449) des proposants avaient des variantes génétiques de signification incertaine solidement associées à des troubles du développement monogéniques chez les enfants. Curieusement, le recrutement du trio parent-progéniture a eu le plus grand effet sur la probabilité d’un diagnostic, avec un rapport de cotes (OR) de 4,70 et un intervalle de confiance de 95 %. [CI].
Selon les prédictions du modèle de régression logistique multivariable, par rapport aux proposants du décile inférieur, ceux du décile supérieur ont montré un rendement diagnostique plus élevé (52 % contre 16 %). Cependant, ces prédictions ne tenaient pas compte des facteurs spécifiques à la cohorte. Par exemple, les proposants d’ascendance africaine ont montré une probabilité réduite de recevoir un diagnostic, OR = 0,51.
De même, le contact in utero avec des médicaments antiépileptiques et l’accouchement prématuré entre 22 et 27 semaines de gestation réduisaient la probabilité d’un diagnostic, avec des OR respectifs de 0,44 et 0,39.
Dans l’ensemble, les auteurs ont trouvé 4425 variantes concordantes entre les classifications cliniques et prédites de la pathogénicité des variantes, suggérant que cette approche hybride avait une sensibilité élevée de 99,5 % et une spécificité de 85 %.
conclusion
L’étude actuelle a souligné que le taux d’échec des approches diagnostiques standard axées sur le phénotype est élevé et que le rendement diagnostique est faible, en particulier pour les familles dont les données sur le génotype parental et les témoins correspondant à l’ascendance sont manquants, par exemple, les candidats d’ascendance africaine.
Ainsi, il est impératif d’augmenter la participation des groupes sous-représentés dans la recherche pour augmenter le rendement diagnostique actuel d’environ 41 %.
À l’avenir, l’accent devrait être mis sur l’amélioration de ce projet en capturant des données phénotypiques longitudinales et en évaluant les facteurs environnementaux contribuant aux troubles du développement.
Néanmoins, cette étude a remarquablement montré comment les cliniciens, les scientifiques en génomique et les bioinformaticiens pouvaient ensemble conduire le diagnostic moléculaire des troubles du développement.
