Les médicaments contre l'oncogène K-Ras inspirent une approche visant à cibler les GTPases, une famille d'enzymes dont le dysfonctionnement peut conduire à la maladie de Parkinson et à de nombreuses autres maladies.
Des scientifiques de l'UCSF ont découvert comment cibler une classe de commutateurs moléculaires appelés GTPases, impliqués dans une myriade de maladies allant de la maladie de Parkinson au cancer et qui ont longtemps été considérés comme « intraitables ».
En raison de leur extérieur glissant, les GTPases sont restées largement hors de portée de la découverte de médicaments modernes, à l'exception de la célèbre GTPase cancérigène appelée K-Ras.
Sur la base d’une intuition, l’équipe a testé une douzaine de médicaments ciblant K-Ras contre une poignée de GTPases qu’elle avait mutées pour les rendre plus réceptives aux médicaments. L’approche a révélé de nouveaux sites de liaison aux médicaments qui n’auraient pas pu être prédits par les outils informatiques de découverte de médicaments.
Les résultats, publiés le 9 septembre dans Cellulecréent une opportunité tant attendue de développer des thérapies pour les nombreuses maladies diverses qui découlent d’un dysfonctionnement de la GTPase.
Nous connaissons les GTPases depuis des décennies, mais nous ne disposions pas de moyens fiables pour les traiter avec des médicaments. Cela met vraiment toutes ces GTPases sur la carte de la découverte de médicaments, il est donc possible de les cibler lorsqu'elles sont associées à une maladie.
Kevan Shokat, PhD, professeur à l'UCSF, département de pharmacologie cellulaire et moléculaire et auteur principal de l'article
Nos cellules dépendent de réseaux de GTPases, qui contrôlent tout, du mouvement des molécules à la croissance et à la division cellulaires. Lorsque quelque chose ne va pas dans ces commutateurs, la maladie peut survenir.
En 2013, Shokat et ses collègues ont découvert une « poche » où les médicaments pouvaient se lier à K-Ras, une célèbre GTPase responsable de 30 % de tous les cas de cancer.
Depuis lors, près d’une douzaine de médicaments ont été développés ciblant les mutations de K-Ras, mais les autres GTPases sont restées intouchables.
Dans le présent travail, l'équipe de Shokat, dirigée par le chercheur postdoctoral de l'UCSF et premier auteur Johannes Morstein, PhD, a conçu l'une des mutations cancérigènes de K-Ras, G12C, dans un groupe représentatif de GTPases.
Ils ont supposé que le G12C, qui place un « crochet » chimique sur une protéine, pourrait les aider à déterminer lequel des dix médicaments K-Ras G12C pourrait se lier à d'autres GTPases, qui n'ont qu'une similitude subtile avec le K-Ras lui-même.
Les expériences en laboratoire ont fait une découverte intéressante : grâce au G12C, certains des médicaments K-Ras se sont liés aux GTPases, qui n'avaient jusqu'alors aucune caractéristique particulière. Une fois le G12C retiré, ces médicaments se sont encore liés à la GTPase.
Cette approche, baptisée génétique chimique, exploite la flexibilité des GTPases, permettant aux médicaments d'ouvrir une poche dans la protéine où ils pourraient se loger. Cette poche avait échappé aux efforts précédents visant à prédire, par ordinateur, où les médicaments pourraient se fixer.
« Étant donné que ces GTPases passent d'un état activé à un état désactivé, la poche n'est généralement pas visible, certainement pas pour les logiciels standards utilisés pour la découverte de médicaments », a déclaré Shokat. « Au lieu de cela, le médicament se lie à un état intermédiaire, gelant les GTPases et les inactivant. »
Les chercheurs partagent ouvertement leurs méthodes dans l'espoir que d'autres les utiliseront pour traiter la GTPase qui les intéresse, qu'il s'agisse d'une GTPase Rab, impliquée dans la maladie d'Alzheimer, ou d'une GTPase Rac, qui joue un rôle dans le cancer du sein. Parmi les centaines de GTPases, il existe un potentiel considérable pour faire progresser les patients.
« Dans le cas de ces enzymes, il était essentiel pour nous de tester d'abord nos idées de manière expérimentale en laboratoire, pour voir ce qui fonctionnait réellement », a déclaré Morstein. « Nous espérons que cela pourra réellement accélérer la découverte de médicaments. »
