Une équipe de scientifiques dirigée par le laboratoire national d’Oak Ridge du ministère de l’Énergie a conçu une molécule qui perturbe le mécanisme d’infection du coronavirus SARS-CoV-2 et pourrait être utilisée pour développer de nouveaux traitements contre le COVID-19 et d’autres maladies virales.
La molécule cible une enzyme moins étudiée dans la recherche sur le COVID-19, PLpro, qui aide le coronavirus à se multiplier et entrave la réponse immunitaire du corps hôte. La molécule, appelée inhibiteur covalent, forme une liaison chimique forte avec sa cible protéique prévue et augmente ainsi son efficacité en tant que traitement antiviral.
« Nous attaquons le virus d’un front différent, ce qui est une bonne stratégie dans la recherche sur les maladies infectieuses », a déclaré Jerry Parks, qui a dirigé le projet et dirige le groupe de biophysique moléculaire à l’ORNL.
La recherche, détaillée dans Communication Nature, a transformé un inhibiteur non covalent de PLpro précédemment identifié en un inhibiteur covalent plus puissant, a déclaré Parks. En utilisant des cellules de mammifères, l’équipe a montré que la molécule inhibitrice limite la réplication de la souche originale du virus SARS-CoV-2 ainsi que des variantes Delta et Omicron.
Les scientifiques de l’ORNL ont utilisé la modélisation informatique pour prédire si leurs conceptions se lieraient efficacement à l’enzyme et perturberaient sa fonction. Ils ont ensuite synthétisé les molécules et les ont testées à l’ORNL et à la société partenaire Progenra pour confirmer leurs prédictions.
La protéine a été exprimée et purifiée en utilisant les capacités du Centre de biologie moléculaire structurale à la source de neutrons de spallation, ou SNS, à l’ORNL. Les rayons X brillants générés par la source lumineuse de rayonnement synchrotron de Stanford, ou SSRL, au SLAC National Accelerator Laboratory ont été utilisés pour cartographier la molécule et examiner le processus de liaison au niveau atomique, validant les simulations. Le SNS et le SSRL sont des installations d’utilisateurs du DOE Office of Science.
Des partenaires du Centre des sciences de la santé de l’Université du Tennessee et de l’Université d’État de l’Utah ont effectué les tests sur des cellules de mammifères infectées par le virus. Parmi les autres collaborateurs du projet figurent la Stanford University School of Medicine, le Los Alamos National Laboratory, le Brookhaven National Laboratory, l’Université de Chicago, le Argonne National Laboratory, le Lawrence Berkeley National Laboratory et la Northeastern University.
Nous avons pris un composé existant et l’avons rendu plus puissant en le concevant pour former une nouvelle liaison chimique avec PLpro. Nos efforts consistent maintenant à tirer parti de ce que nous avons développé pour fabriquer de meilleurs composés qui pourraient un jour être pris sous forme de pilule. »
Brian Sanders, chimiste de l’ORNL et auteur principal
Les autres scientifiques de l’ORNL qui ont collaboré au projet sont Russell Davidson, Kevin Weiss, Qiu Zhang et Hugh O’Neill, tandis qu’Audrey Labbe, Connor Cooper, Gwyndalyn Phillips, Stephanie Galanie et Marti Head sont d’anciens membres du personnel.
Se préparer aux futures épidémies de virus
Les chercheurs travaillent déjà sur une deuxième génération de l’inhibiteur covalent PLpro qui est plus stable et mieux absorbé et distribué par l’organisme, visant à améliorer son adéquation en tant que médicament oral dans le cadre du programme d’innovation technologique de l’ORNL.
La même stratégie de conception consistant à identifier une molécule, à comprendre comment elle se lie à une cible et à la modifier pour la rendre plus efficace pourrait être appliquée à la compréhension et à la lutte contre les futurs virus, ont noté les scientifiques.
« La découverte de médicaments antiviraux sera toujours nécessaire et a été l’une des principales motivations de ce projet », a déclaré Parks.
« Si un nouveau coronavirus émerge, nos modèles et composés peuvent être utilisés pour poursuivre les efforts pour de nouveaux médicaments antiviraux », a déclaré Sanders. « Nous travaillons à cocher les cases qu’un partenaire industriel ou pharmaceutique potentiel voudrait voir. Je trouve cela très excitant. »
Cette recherche a été soutenue par le National Virtual Biotechnology Laboratory, un groupe de laboratoires nationaux du DOE axé sur la réponse à la pandémie de COVID-19 avec un financement fourni par la Coronavirus CARES Act ; ainsi que le Bureau des sciences du DOE, le Bureau des sciences énergétiques fondamentales et le Bureau de la recherche biologique et environnementale. Un soutien supplémentaire a été fourni par l’Institut national des sciences médicales générales des National Institutes of Health.