Une mutation génétique courante pour la maladie de Parkinson entraîne une mauvaise localisation du fer dans la microglie activée, selon une nouvelle étude publiée le 16 décembree dans la revue en libre accès PLOS Biologie, par Mark Cookson du National Institute on Aging et ses collègues. Les résultats peuvent aider à expliquer l’accumulation de fer toxique dans les zones cérébrales touchées par la maladie et fournir une base pour le développement de thérapies conçues pour corriger le défaut de trafic du fer.
Les mutations du gène LRRK2 représentent environ 5 % de tous les cas de maladie de Parkinson familiale et environ 1 % des cas de maladie non familiale. LRRK2 est une kinase, une enzyme qui régule d’autres protéines par l’ajout d’un groupe phosphate, et les mutations pathogènes sont connues pour augmenter l’activité kinase de l’enzyme.
L’une des cibles régulées par LRRK2 s’appelle Rab8a, une protéine qui, avec de nombreuses autres de la famille Rab, aide à contrôler le mouvement ou le « trafic » d’une grande variété de vésicules cellulaires (compartiments sous-cellulaires liés à la membrane). L’une des tâches de Rab8a est de réguler l’importation de fer dans la cellule via le récepteur de la transferrine et d’aider à recycler ce récepteur vers la membrane après avoir libéré la transferrine et le fer qu’il transporte.
Pour comprendre comment les mutations LRRK2 trouvées dans la maladie de Parkinson pourraient affecter ce processus, les auteurs ont d’abord visualisé les mouvements de Rab8a dans des astrocytes de souris contenant LRRK2 avec une mutation pathogène. Ils ont découvert que la protéine mutante était responsable de la redirection de Rab8a loin de son emplacement normal dans le compartiment de recyclage endocytique et de sa séquestration au niveau des lysosomes endommagés.
Cette mauvaise localisation de Rab8a a eu un effet clair sur le récepteur de la transferrine : dans les cellules contenant LRRK2 normal, le récepteur de la transferrine était réparti entre plusieurs types de vésicules. Cependant, dans les cellules contenant le mutant de Parkinson LRRK2, le récepteur de la transferrine et son fer se sont plutôt regroupés dans les mêmes lysosomes endommagés où Rab8a et le mutant LRRK2 ont été trouvés.
Cette même mauvaise localisation des récepteurs Rab8a et de la transferrine a été observée dans la microglie activée dérivée de cellules humaines portant une mutation LRRK2 pathogène. La microglie est un facteur clé de l’inflammation dans le cerveau. Enfin, lorsque des souris porteuses de la même mutation de Parkinson ont été exposées à un déclencheur pro-inflammatoire, le fer s’est accumulé dans la microglie du striatum, une région du cerveau qui contrôle les mouvements et qui est l’une des parties du cerveau les plus touchées par la maladie de Parkinson.
Nos données suggèrent qu’une étape clé dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson LRRK2 est l’interaction de la protéine avec Rab8a et son effet ultérieur sur la mauvaise localisation du fer dans la microglie activée.. »
Mark Cookson, Institut national sur le vieillissement
Les dépôts de fer dans le cerveau sont une caractéristique de la maladie de Parkinson et d’autres maladies neurodégénératives, et son accumulation peut entraîner la production de radicaux libres et endommager les mitochondries, deux étapes considérées comme critiques dans la cascade de la maladie. « Ces résultats devraient nous aider à comprendre les implications du blocage de LRRK2 en tant que thérapeutique potentielle pour la maladie de Parkinson. »
« Notre étude démontre une régulation altérée du fer dans les modèles de la maladie de Parkinson basés sur le gène LRRK2 », ajoute Cookson. « Des données antérieures ont montré que le fer peut être déposé dans le cerveau, que nous lions maintenant à une cause génétique connue de la maladie de Parkinson qui pourrait être pertinente pour de nouveaux traitements. »
