Les scientifiques de la Northwestern University ont développé une nouvelle approche qui combat directement la progression des maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
Dans ces maladies dévastatrices, les protéines se replient et se regroupent mal autour des cellules cérébrales, ce qui conduit finalement à la mort cellulaire. Le nouveau traitement innovant emprisonne efficacement les protéines avant de pouvoir agréger dans les structures toxiques capables de pénétrer les neurones. Les protéines piégées se dégradent alors sans danger dans le corps.
La stratégie de «nettoyage» a considérablement renforcé la survie des neurones humains cultivés en laboratoire sous le stress des protéines pathogènes.
Désigné comme article de choix de l'éditeur ACS, l'étude sera publiée le 14 mai dans le Journal de l'American Chemical Society.
Notre étude met en évidence le potentiel passionnant des nanomatériaux motivés moléculaires pour aborder les causes profondes des maladies neurodégénératives. Dans beaucoup de ces maladies, les protéines perdent leur structure et agrégés pliés fonctionnels pour fabriquer des fibres destructrices qui pénètrent dans les neurones et sont très toxiques pour elles.
En piégeant les protéines mal repliées, notre traitement inhibe la formation de ces fibres à un stade précoce. Le stade précoce, les fibres amyloïdes courtes, qui pénètrent dans les neurones, sont considérées comme les structures les plus toxiques. Avec d'autres travaux, nous pensons que cela pourrait retarder considérablement la progression de la maladie. «
Samuel I. Stupp de Northwestern, auteur principal de l'étude
Pionnier de la médecine régénérative, Stupp est le professeur de sciences et d'ingénierie des matériaux, la chimie, la médecine et le génie biomédical du conseil d'administration à Northwestern, où il a des rendez-vous à la McCormick School of Engineering, Weinberg College of Arts and Sciences et Feinberg School of Medicine. Il est également le directeur fondateur du Center for Regenerative Nanomedicine (CRN). Zijun Gao, un doctorat. Le candidat au laboratoire de Stupp est le premier auteur du journal.
Le groupe Stupp a mené le développement et la caractérisation des nouveaux matériaux thérapeutiques. L'auteur de co-corresponding Zaida Alvarez – chercheur à l'Institut de bio-ingénierie de la Catalogne (IBEC) en Espagne, ancien boursier postdoctoral en laboratoire de Stupp et boursier en visite actuel au CRN – a conduit les tests des thérapies dans les neurones humains.
Une solution enrobée de sucre
Selon l'Organisation mondiale de la santé, jusqu'à 50 millions de personnes dans le monde pourraient avoir un trouble neurodégénératif. La plupart de ces maladies sont caractérisées par l'accumulation de protéines mal repliées dans le cerveau, conduisant à la perte progressive de neurones. Bien que les traitements actuels offrent un soulagement limité, un besoin urgent de nouvelles thérapies demeure.
Pour relever ce défi, les chercheurs se sont tournés vers une classe d'amphiphiles peptidiques, lancé par le laboratoire Stupp, qui contiennent des chaînes modifiées d'acides aminés. Les amphiphiles peptidiques sont déjà utilisés dans des produits pharmaceutiques bien connus, notamment le sémaglutide ou l'ozempique. En fait, les enquêteurs du Nord-Ouest ont développé une molécule similaire en 2012 qui a stimulé la production d'insuline.
« L'avantage des médicaments à base de peptides est qu'ils se dégradent en nutriments », a déclaré Stupp. « Les molécules de ce nouveau concept thérapeutique se décomposent en lipides, acides aminés et sucres inoffensifs. Cela signifie qu'il y a moins d'effets secondaires indésirables. »
Au fil des ans, le groupe de recherche de Stupp a conçu de nombreux matériaux à base de peptides à différentes fins thérapeutiques. Pour développer un amphiphile peptidique pour traiter les maladies neurodégénératives, son équipe a ajouté un ingrédient supplémentaire: un sucre naturel appelé Trehalose.
« Le tréhalose se produit naturellement dans les plantes, les champignons et les insectes », a déclaré Gao. « Cela les protège contre les températures changeantes, en particulier la déshydratation et le gel. D'autres ont découvert que le tréhalose peut protéger de nombreux macromolécules biologiques, y compris les protéines. Donc, nous voulions voir si nous pouvions l'utiliser pour stabiliser les protéines mal repliées. »
L'instabilité est la clé
Lorsqu'elles sont ajoutées à l'eau, les amphiphiles peptidiques se sont auto-assemblés en nanofibres recouvertes de tréhalose. Étonnamment, le tréhalose a déstabilisé les nanofibres. Bien qu'il semble contre-intuitif, cette diminution de la stabilité a montré un effet bénéfique.
En eux-mêmes, les nanofibres sont fortes et bien ordonnées – et résistantes à réorganiser leur structure. Cela rend plus difficile pour d'autres molécules, comme les protéines mal repliées, de s'intégrer dans les fibres. Les fibres moins stables, en revanche, sont devenues plus dynamiques – et plus susceptibles de trouver et d'interagir avec des protéines toxiques.
« Les assemblages instables de molécules sont très réactifs », a déclaré Stupp. « Ils veulent interagir et se lier à d'autres molécules. Si les nanofibres étaient stables, ils ignoreraient volontiers tout ce qui les entoure. »
En recherchant la stabilité, les nanofibres se sont liées aux protéines amyloïdes-bêta, un coupable clé impliqué dans la maladie d'Alzheimer. Mais les nanofibres n'ont pas seulement empêché les protéines amyloïdes-bêta de se regrouper. Les nanofibres ont entièrement incorporé les protéines dans leurs propres structures fibreuses – les piégeant définitivement dans des filaments stables.
« Ensuite, ce n'est plus une fibre d'amphiphile peptidique », a déclaré Stupp. « Mais une nouvelle structure hybride comprenant à la fois l'amphiphile peptidique et la protéine amyloïde-bêta.
« Il s'agit d'un nouveau mécanisme pour lutter contre la progression des maladies neurodégénératives, telles que l'Alzheimer, à un stade antérieur. Les thérapies actuelles reposent sur la production d'anticorps pour les fibres amyloïdes bien formées. »
Améliorer la survie des neurones
Pour évaluer le potentiel thérapeutique de la nouvelle approche, les scientifiques ont effectué des tests de laboratoire en utilisant des neurones humains dérivés de cellules souches. Les résultats ont montré que les nanofibres enduites de tréhalose ont considérablement amélioré la survie des neurones moteurs et corticaux lorsqu'ils sont exposés à la protéine toxique amyloïde-bêta.
Stupp dit que la nouvelle approche de l'utilisation de nanofibres instables pour piéger les protéines offre une avenue prometteuse pour développer des thérapies nouvelles et efficaces pour la Alzheimer, la SLA et d'autres conditions neurodégénératives. Tout comme les traitements contre le cancer combinent plusieurs thérapies – comme la chimiothérapie et la chirurgie ou l'hormonothérapie et la radiothérapie – Stupp a déclaré que la nanothérapie pourrait être plus efficace lorsqu'elle est combinée avec d'autres traitements.
« Notre thérapie peut fonctionner mieux lorsque vous ciblez les maladies à un stade antérieur – avant que les protéines agrégées entrent dans les cellules », a déclaré Stupp. « Mais il est difficile de diagnostiquer ces maladies aux premiers stades. Il pourrait donc être combiné avec des thérapies qui ciblent les symptômes du stade ultérieur de la maladie. Ensuite, cela pourrait être un double coup dur. »
L'étude, «La copolymérisation supramoléculaire des amphiphiles de glycopeptide et des peptides amyloïdes améliore la survie des neurones», a été soutenu par le Center for Regenerative Nanomedecicine, The Chemistry of Life Process Institute, le ministère espagnol des sciences, le National Institute on Aging of the National Institutes of Health and the European Union GenterationEU.
