Dans une approche totalement nouvelle du traitement du cancer, les ingénieurs biomédicaux de l'Université du Nord ont doublé l'efficacité de la chimiothérapie dans les expériences animales.
Au lieu d'attaquer directement le cancer, la première stratégie de son genre empêche les cellules cancéreuses d'évoluer à résister au traitement – ce qui rend la maladie plus facile à cibler avec les médicaments existants. Non seulement l'approche a complètement éliminé la maladie à une fin de l'achèvement dans les cultures cellulaires, mais elle a également considérablement augmenté l'efficacité de la chimiothérapie dans les modèles de souris de cancer de l'ovaire humain.
L'étude a été publiée aujourd'hui (22 juillet) dans le Actes de l'Académie nationale des sciences.
« Les cellules cancéreuses sont d'excellents adaptateurs », a déclaré Vadim Backman de Northwestern, qui a dirigé l'étude. « Ils peuvent s'adapter à presque tout ce qui leur est lancé. D'abord, ils apprennent à échapper au système immunitaire. Ensuite, ils apprennent à s'adapter à la chimiothérapie, à l'immunothérapie et à la radiation. Lorsqu'ils résistent à ces traitements, ils vivent plus longtemps et acquièrent des mutations. Nous n'avons pas commencé à tuer directement les cellules cancéreuses. Nous voulions enlever leur superpuissance – supprimer leurs capacités inhérentes pour nous adapter, changer et échapper. »
Backman est le professeur de famille Sachs et la médecine biomédicale de Sachs à la McCormick School of Engineering de Northwestern, où il dirige le Center for Physical Genomics and Engineering. Il est également membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Northwestern University, du Chemistry of Life Process Institute et de l'Institut international de nanotechnologie.
Sommaire
La chromatine est la clé de la survie du cancer
Le cancer a de nombreuses caractéristiques distinctives, mais un trait les sous-tend tous: sa capacité implacable à survivre. Même s'il est bombardé par le système immunitaire et les traitements médicaux sévères, le cancer peut rétrécir ou ralentir sa croissance, mais il disparaît rarement. Bien que les mutations génétiques contribuent à cette résistance, les mutations se produisent beaucoup trop lentement pour expliquer la réponse de survie rapide des cellules cancéreuses.
Dans une série d'études, Backman et son équipe ont découvert un mécanisme fondamental qui explique cette capacité. L'organisation complexe du matériel génétique, appelé chromatine, dicte la capacité du cancer à s'adapter et à survivre face aux médicaments les plus puissants.
La chromatine – un groupe de macromolécules, y compris l'ADN, l'ARN et les protéines – détermine quels gènes sont supprimés ou exprimés. Pour s'adapter aux deux mètres d'ADN qui comprend le génome à seulement un centième de millimètre d'espace à l'intérieur du noyau de la cellule, la chromatine est extrêmement serrée.
Grâce à une combinaison d'imagerie, de simulations, de modélisation des systèmes et d'expériences in vivo, l'équipe de Backman a découvert que l'architecture tridimensionnelle de cet emballage contrôle non seulement les gènes exprimés et comment les cellules réagissent au stress, mais elle permet également aux cellules de coder physiquement les souvenirs des modèles de transcription des gènes dans la géométrie de l'emballage lui-même.
L'arrangement 3D du génome agit comme un système d'auto-apprentissage, un peu comme un algorithme d'apprentissage automatique. En apprenant, cet arrangement se remanie constamment en milliers de domaines d'emballage de chromatine nanoscopique. Chaque domaine stocke une partie de la mémoire transcriptionnelle d'une cellule, qui dicte le fonctionnement de la cellule. Tout au long de sa vie, ces domaines de chromatine spécifiques aux cellules sont formés, renforcés par des expériences cellulaires, stockés et réécrits. Des problèmes avec cette mémoire transcriptionnelle peuvent entraîner des maladies telles que le cancer et la maladie d'Alzheimer et peuvent même conduire le vieillissement.
Dans le cas du cancer, lorsque l'emballage de la chromatine est désordonné, une cellule démontre plus de plasticité – ou une capacité accrue à s'adapter – leur permettant d'apprendre à résister aux traitements tels que la chimiothérapie.
Reprogrammation de la chromatine pour stimuler la chimiothérapie
Dans la nouvelle étude, Backman et son équipe ont développé un nouveau modèle de calcul qui utilise la physique pour analyser comment l'emballage de la chromatine influence les chances de survie d'une cellule cancéreuse contre la chimiothérapie. Après avoir appliqué le nouveau modèle à divers types de cellules cancéreuses et de classes de médicaments de chimiothérapie, l'équipe a constaté qu'elle pouvait prédire avec précision la survie cellulaire – avant même le début du traitement.
Parce que l'emballage de la chromatine est essentiel pour la survie des cellules cancéreuses, les chercheurs se sont demandé ce qui pourrait arriver s'ils modifiaient l'architecture d'emballage. Au lieu de développer de nouveaux médicaments, ils ont dépisté des centaines de composés de médicament existants pour trouver des candidats qui pourraient modifier l'environnement physique à l'intérieur des noyaux cellulaires pour moduler l'emballage de la chromatine. En fin de compte, l'équipe a sélectionné Celecoxib, un médicament anti-inflammatoire approuvé par la FDA qui est déjà sur le marché. Souvent prescrit pour traiter l'arthrite et les affections cardiaques, le célécoxib a un effet secondaire de la modification de l'emballage de la chromatine.
« Plusieurs médicaments, dont le célécoxib, peuvent réguler la chromatine et réprimer la plasticité », a déclaré Backman. « Avec cette approche, nous pouvons désormais concevoir des stratégies qui synergiques avec la chimiothérapie ou d'autres thérapies existantes. La conclusion importante est le concept lui-même. Ce médicament particulier prouve simplement le point. »
« Cette étude ouvre de nouvelles avenues thérapeutiques pour traiter le cancer qui peut compléter les traitements existants », a déclaré Rachel Ye, étudiante diplômée au Backman's Laboratory. « C'est passionnant de voir comment nous démêlons les mystères de l'organisation du génome à travers des approches multidisciplinaires, et cet article est un résultat fort de cet effort. »
Résultats expérimentaux
Selon Backman, le célécoxib et les médicaments similaires pourraient devenir une nouvelle classe de composés, appelés régulateurs de plasticité transcriptionnels (TPR), conçus pour moduler la conformation de la chromatine pour prévenir les capacités adaptatives des cellules cancéreuses. Les chercheurs ont constaté que la combinaison du célécoxib avec une chimiothérapie standard provoquait une augmentation substantielle du nombre de cellules cancéreuses décédées.
Après avoir prouvé son efficacité dans les cultures cellulaires, Backman et son équipe ont voulu démontrer son potentiel dans un système biologique plus réaliste. L'équipe a combiné le paclitaxel (un médicament de chimiothérapie commun) avec du célécoxib dans un modèle de souris de cancer de l'ovaire. Les expériences ont révélé que la combinaison réduisait les taux d'adaptation des cellules cancéreuses et améliorait l'inhibition de la croissance tumorale – surpassant le paclitaxel seul.
« Le modèle animal que nous avons utilisé a un pouvoir prédictif incroyable pour ce qui se passe chez l'homme », a déclaré Backman. « Lorsque nous les avons traités avec une faible dose de chimiothérapie, les tumeurs ont continué à croître. Mais, dès que nous avons combiné la chimiothérapie avec le candidat TPR, nous avons vu une inhibition beaucoup plus importante. Cela a doublé l'efficacité. »
En rendant la chimiothérapie plus efficace, la nouvelle stratégie pourrait également permettre aux médecins de prescrire des doses de chimiothérapie plus faibles pour leurs patients. Les doses plus basses, mais toujours efficaces, pourraient réduire le fardeau des effets secondaires tristement difficiles de la chimiothérapie. Cela marquerait une amélioration significative du confort et de l'expérience globaux des patients pendant le traitement du cancer.
« La chimiothérapie peut être si dure pour le corps », a déclaré Backman. « Beaucoup de patients, tout à fait, choisissent parfois de renoncer à la chimiothérapie. Ils ne veulent pas souffrir pour vivre quelques mois de plus. Peut-être que la réduction de cette souffrance changerait l'équation. »
Instructions futures pour d'autres maladies
Backman ne s'est concentré que sur le cancer jusqu'à présent, mais il pense que la modulation de la conformation de la chromatine pourrait être la clé pour traiter diverses maladies complexes, notamment les maladies cardiaques, les maladies neurodégénératives et plus encore. Bien que la plupart des cellules d'un organisme multicellulaire partagent exactement le même génome, il existe des centaines de types de cellules tels que les os, les neurones, la peau, les tissus cardiaques, le sang, etc. Comprendre les règles physiques régissant comment tant de types de cellules différents, avec de telles fonctions, peuvent résulter du même ensemble d'instructions est crucial; La conformation de la chromatine et de la mémoire transcriptionnelle cellulaire permettent à tous ces différents types de cellules de « se souvenir » des gènes exprimés afin d'effectuer correctement leur fonction cellulaire particulière et de travailler de manière cohérente avec les cellules qui les entourent.
Backman postule que certaines maladies complexes, plutôt que d'être entièrement causées par des mutations génétiques, peuvent être enracinées à la fois dans les mutations et dans la perte de leurs souvenirs transcriptionnels corrects. La perte d'une lignée transcriptionnelle spécifique au type de cellule dans les neurones a été associée à une neurodégénérescence à un stade précoce, par exemple. Les cellules peuvent également oublier quels gènes exprimer pour une fonction normale lorsqu'ils subissent du stress, et cette expression incorrecte peut alors être écrite dans la mémoire cellulaire, entraînant une perte de fonction cellulaire ou même de la maladie. La reprogrammation de la conformation de la chromatine pourrait aider à restaurer les souvenirs corrects des cellules, leur permettant potentiellement de revenir à un état normal.
« Dans de nombreuses maladies, les cellules oublient ce qu'elles devraient faire », a déclaré Backman. « De nombreuses maladies percutantes du 21e siècle sont, dans une large mesure, liées à la mémoire cellulaire. Chaque cellule de notre corps a plusieurs milliers de domaines de chromatine, qui sont des éléments physiques réels de la mémoire transcriptionnelle. La complexité de calcul qui se produit dans chaque cellule est équivalente à un ordinateur Apple de 1984. Les cellules maintiennent la mémoire pendant longtemps, mais ils peuvent également développer des souvenirs de cellules ou des cellules. mémoire. »
The study, « Leveraging chromatin packing domains to target chemoevasion in vivo, » was supported by the National Institutes of Health (grant numbers U54CA268084, U54CA193419, R01CA228272, R01CA225002, R01CA155284, R01CA165309, T32GM132604, T32GM008152 et T32HL076139), National Science Foundation (Nombres de subventions EFMA-1830961, EFMA-1830968, EFMA-1830969, CBET-1249311, EFRI-1240416, DGE-0824162 et DGE-184216), LEFKOVSKY INOVATE Consortium biomédical avec le soutien des fonds Searle du Chicago Community Trust.
