En stimulant les cellules cancéreuses pour produire une molécule qui active une voie de signalisation dans les cellules immunitaires voisines, les chercheurs du MIT ont trouvé un moyen de forcer les tumeurs à déclencher leur propre destruction.
L'activation de cette voie de signalisation, connue sous le nom de voie cGAS-STING, a fonctionné encore mieux lorsqu'elle était combinée avec des médicaments d'immunothérapie existants connus sous le nom d'inhibiteurs de blocage des points de contrôle, dans une étude sur des souris. Ce double traitement a réussi à contrôler la croissance tumorale.
Les chercheurs ont activé la voie cGAS-STING dans les cellules immunitaires en utilisant l’ARN messager délivré aux cellules cancéreuses. Cette approche peut éviter les effets secondaires liés à l’administration de fortes doses d’un activateur STING et tire parti d’un processus naturel dans le corps. Cela pourrait faciliter le développement d’un traitement destiné aux patients, affirment les chercheurs.
« Notre approche exploite la machinerie de la tumeur pour produire des molécules immunostimulantes, créant ainsi une puissante réponse antitumorale », explique Natalie Artzi, chercheuse scientifique principale à l'Institut d'ingénierie médicale et des sciences du MIT, professeure agrégée de médecine à la Harvard Medical School, membre principal du corps professoral du Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering à Harvard et auteur principal de l'étude.
« En augmentant les niveaux de cGAS à l'intérieur des cellules cancéreuses, nous pouvons améliorer l'efficacité de l'administration – par rapport au ciblage des cellules immunitaires les plus rares dans le microenvironnement tumoral – et stimuler la production naturelle de cGAMP, qui active ensuite les cellules immunitaires localement », dit-elle. « Cette stratégie renforce non seulement l'immunité antitumorale, mais réduit également la toxicité associée à l'administration directe d'agonistes STING, nous rapprochant ainsi d'immunothérapies anticancéreuses plus sûres et plus efficaces. »
Alexander Cryer, chercheur invité à l'IMES, est l'auteur principal de l'article, qui paraît cette semaine dans le Actes de l'Académie nationale des sciences.
Activation immunitaire
STING (abréviation de stimulateur des gènes de l'interféron) est une protéine qui aide à déclencher des réponses immunitaires. Lorsque STING est activé, il active une voie qui initie la production d’interférons de type 1, qui sont des cytokines qui stimulent les cellules immunitaires.
De nombreux groupes de recherche, dont celui d'Artzi, ont exploré la possibilité de stimuler artificiellement cette voie avec des molécules appelées agonistes de STING, qui pourraient aider les cellules immunitaires à reconnaître et à attaquer les cellules tumorales. Cette approche a bien fonctionné sur des modèles animaux, mais elle a eu un succès limité dans les essais cliniques, en partie parce que les doses requises peuvent provoquer des effets secondaires nocifs.
Alors qu'il travaillait sur un projet explorant de nouvelles façons d'administrer des agonistes de STING, Cryer a été intrigué lorsqu'il a appris grâce à des travaux antérieurs que les cellules cancéreuses peuvent produire un activateur de STING connu sous le nom de cGAMP. Les cellules sécrètent ensuite du cGAMP, qui peut activer les cellules immunitaires voisines.
Une partie de ma philosophie des sciences réside dans le fait que j’aime vraiment utiliser les processus endogènes dont le corps dispose déjà et essayer de les utiliser dans un contexte légèrement différent. L'évolution a fait tout le travail acharné. Nous devons juste trouver comment le pousser dans une direction différente. Une fois que j’ai vu que les cellules cancéreuses produisaient cette molécule, j’ai pensé : il existe peut-être un moyen de prendre ce processus et de le dynamiser. »
Alexander Cryer, chercheur invité à l'IMES, auteur principal de l'article
Au sein des cellules, la production de cGAMP est catalysée par une enzyme appelée cGAS. Pour amener les cellules tumorales à activer STING dans les cellules immunitaires, les chercheurs ont mis au point un moyen de délivrer un ARN messager codant pour le cGAS. Lorsque cette enzyme détecte de l’ADN double brin dans le corps cellulaire, ce qui peut être le signe d’une infection ou de dommages induits par le cancer, elle commence à produire du cGAMP.
« Il se trouve que les cellules cancéreuses, parce qu'elles se divisent si rapidement et de manière peu précise, ont tendance à avoir plus de fragments d'ADN double brin que les cellules saines », explique Cryer.
Les cellules tumorales libèrent ensuite le cGAMP dans le microenvironnement tumoral, où il peut être absorbé par les cellules immunitaires voisines et activer leur voie STING.
Cibler les tumeurs
À l’aide d’un modèle murin de mélanome, les chercheurs ont évalué le potentiel de leur nouvelle stratégie à tuer les cellules cancéreuses. Ils ont injecté de l’ARNm codant pour le GASc, encapsulé dans des nanoparticules lipidiques, dans des tumeurs. Un groupe de souris a reçu ce traitement seul, tandis qu'un autre a reçu un inhibiteur de blocage des points de contrôle et un troisième a reçu les deux traitements.
Pris seuls, le cGAS et l’inhibiteur de point de contrôle ont chacun ralenti de manière significative la croissance tumorale. Cependant, les meilleurs résultats ont été observés chez les souris ayant reçu les deux traitements. Dans ce groupe, les tumeurs ont été complètement éradiquées chez 30 pour cent des souris, alors qu’aucune tumeur n’a été complètement éliminée dans les groupes n’ayant reçu qu’un seul traitement.
Une analyse de la réponse immunitaire a montré que le traitement par ARNm stimulait la production d’interféron ainsi que de nombreuses autres molécules de signalisation immunitaire. Diverses cellules immunitaires, notamment les macrophages et les cellules dendritiques, ont été activées. Ces cellules aident à stimuler les cellules T, qui peuvent ensuite détruire les cellules cancéreuses.
Les chercheurs ont pu obtenir ces réponses avec seulement une petite dose de cGAMP produit par les cellules cancéreuses, ce qui pourrait aider à surmonter l’un des obstacles potentiels à l’utilisation du cGAMP seul comme thérapie : de fortes doses sont nécessaires pour stimuler une réponse immunitaire, et ces doses peuvent entraîner une inflammation généralisée, des lésions tissulaires et des réactions auto-immunes. Lorsqu’il est injecté seul, le cGAMP a tendance à se propager dans le corps et est rapidement éliminé de la tumeur, tandis que dans cette étude, les nanoparticules d’ARNm et le cGAMP sont restés sur le site de la tumeur.
« Les effets secondaires de cette classe de molécules peuvent être assez graves, et l'un des avantages potentiels de notre approche est que vous pouvez potentiellement neutraliser une certaine toxicité que vous pourriez constater si vous donnez des molécules libres », explique Cryer.
Les chercheurs espèrent maintenant travailler à adapter le système d’administration afin qu’il puisse être administré par injection systémique plutôt que par injection dans la tumeur. Ils prévoient également de tester la thérapie par ARNm en association avec des médicaments de chimiothérapie ou de radiothérapie qui endommagent l'ADN, ce qui pourrait rendre la thérapie encore plus efficace car il pourrait y avoir encore plus d'ADN double brin disponible pour aider à activer la synthèse du cGAMP.
