Une nouvelle approche prometteuse comme traitement du cancer de l'ovaire chimio-résistant

Des chercheurs du campus médical Anschutz de l'Université du Colorado ont fait une découverte importante sur le comportement des cellules cancéreuses ovariennes qui pourrait conduire à une nouvelle approche thérapeutique.

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Benjamin Bitler et ses collègues du CU Cancer Center disent que la nouvelle approche peut induire une réponse anti-tumorale plus forte et conduire à de meilleurs résultats pour les patients atteints d'une maladie chimiorésistante.

Comment le cancer de l'ovaire se propage-t-il?

La majorité des cancers de l'ovaire proviennent des trompes de Fallope. Les cellules cancéreuses se détachent ensuite de cette tumeur primaire et circulent dans le liquide jusqu'à ce qu'elles atteignent de nouveaux sites où elles établissent la maladie.

« Le cancer de l'ovaire séreux de haut grade dérivé de l'épithélium (HGSOC) est la tumeur gynécologique la plus meurtrière », ont déclaré Bitler et son équipe. « Environ 80% des patients sont diagnostiqués avec une maladie à un stade avancé, qui est définie par une large diffusion du cancer dans les cavités pelviennes et péritonéales. »

Cependant, il est difficile pour les cellules cancéreuses de survivre une fois qu'elles se sont détachées de la tumeur primaire: « La dissémination du HGSOC dépend des cellules tumorales qui acquièrent la capacité de résister aux anoïques (apoptose déclenchée par le détachement cellulaire) », expliquent les chercheurs.

Les chercheurs qui ont étudié comment les cellules cancéreuses pourraient faire cela ont remarqué qu'elles ont tendance à s'accumuler dans les tissus à forte teneur en graisses, suggérant qu'elles utilisent la graisse d'une manière ou d'une autre pour survivre en quittant leur site d'origine.

Qu'est-ce que Bitler et son équipe ont découvert?

Maintenant, Bitler et ses collègues ont étudié cette possibilité au niveau moléculaire et ont montré qu'une fois que les cellules cancéreuses ovariennes se sont détachées du site principal de la maladie, elles se transforment en graisses comme source d'énergie.

«Lorsqu'elles se détachent, elles se déplacent métaboliquement pour utiliser davantage les graisses – cela permet à ces cellules de survivre et ensuite elles recherchent ou sont capables de coloniser les graisses», explique Bitler.

Les chercheurs ont également démontré comment les cellules réalisent ce changement. Il semblait qu'une enzyme appelée CPT1A (carnitine palmitoyltransférase 1A) contrôle la quantité de graisse que les cellules peuvent utiliser et que perturber leur accès à cette enzyme limite la ressource énergétique qui alimente leur survie.

«Il semblait que CPT1A était l'étape limitant le débit dans leur capacité à le faire», explique Bitler.

Un élément de chance

Heureusement, Bitler s'est avéré justement être l'endroit idéal pour approfondir le rôle du CPT1A dans la propagation du cancer de l'ovaire. Une experte de renommée mondiale sur l'enzyme, Isabel Schlaepfer, était basée sur le même campus que Bitler. Grâce au financement qu'elle avait reçu de l'American Cancer Society, Schlaepfer avait déjà étudié le rôle que CPT1A pourrait jouer dans le cancer de la prostate.

« Avec le laboratoire d'Isabel, nous avons pu démontrer que, oui, les cellules deviennent plus dépendantes des acides gras pour survivre à l'environnement sans attachement », explique Bitler. « Par exemple, nous avons montré qu'en ajoutant des acides gras à un modèle d'ovaire des cellules cancéreuses en suspension, nous pourrions empêcher ces cellules de mourir. »

Les effets de renverser CPT1A

Comme indiqué dans la revue Molecular Cancer Research, l'équipe a également constaté que la suppression du CPT1A dans les cellules tumorales les empêchait de se diffuser dans les études de culture cellulaire et retardait leur propagation dans des modèles murins de cancer ovarien humain.

Il n'a pas complètement aboli la capacité des cellules cancéreuses de l'ovaire à se rendre dans des sites riches en graisses, mais cela l'a considérablement réduite. « 

Benjamin Bitler, CU Cancer Center

L'approche pourrait-elle être apportée à la clinique?

En plus de pouvoir travailler avec Schlaepfer sur le rôle que CPT1A joue dans la propagation du cancer de l'ovaire, Bitler a maintenant fait équipe avec un autre collègue basé sur le campus, Brad Corr, pour voir si cette approche pourrait être apportée à la clinique pour aider les patients.

« Il existe un médicament appelé étomoxir qui inhibe le CPT1A et a été testé comme préventif de l'insuffisance cardiaque congestive », explique Bitler.

Les essais portant sur l'étomoxir pour la prévention de l'insuffisance cardiaque congestive ont montré que le risque d'effets secondaires l'emportait sur les avantages thérapeutiques. Cependant, Bitler pense que dans le contexte du cancer, les risques associés à la thérapie à l'étomoxir seraient bien inférieurs à ceux associés à l'utilisation des thérapies actuelles.

« Nous travaillons avec Brad (Corr) pour aller de l'avant avec cela », dit-il. Cependant, « la question est de savoir où mettre l'étomoxir exactement pour le traitement des patients. »

Une nouvelle approche potentielle pour traiter le cancer chimiorésistant

Bitler explique qu'un défi majeur rencontré lors du traitement du cancer de l'ovaire est sa capacité à résister à la chimio: « Les cellules que nous avons étudiées résistent à la mort cellulaire parce qu'elles doivent se disséminer. Éviter la mort cellulaire est également au cœur de la chimiorésistance », dit-il. . «Nous espérons que nous pourrons utiliser l'étomoxir pour traiter les maladies chimiorésistantes.»

Le premier auteur de l'étude, Brandon Sawyer, a également reçu un financement de l'American Cancer Society qui a aidé à développer l'étude, ce qui a conduit à de nouvelles subventions soumises aux National Institutes of Health dans l'espoir que cette nouvelle approche prometteuse pourrait être empruntée au laboratoire. dans la clinique.