Russell W. Jenkins, MD, PhD, médecin chercheur au Krantz Family Center for Cancer Research du Mass General Cancer Center et professeur adjoint de médecine à la Harvard Medical School, est l'auteur principal d'une nouvelle étude sur la recherche en immunologie du cancer, » TBK1 est identifié comme une stratégie thérapeutique pour améliorer l'efficacité des cellules CAR T à l'aide de sphéroïdes tumoraux organotypiques dérivés du patient ».
L'étude était une collaboration avec feu Soldano Ferrone, MD, PhD, et a été menée jusqu'au bout par sa fille Cristina Ferrone, MD, Moshe Sade-Feldman, PhD, et plusieurs autres collaborateurs du Massachusetts General Hospital.
Quelle question étudiiez-vous avec cette étude ?
Quels facteurs contribuent à la résistance au traitement dans les traitements de thérapie cellulaire par récepteur d’antigène chimérique (CAR)-T pour les tumeurs solides ?
Bien que les traitements thérapeutiques CAR-T se soient révélés efficaces chez les patients atteints de tumeurs sanguines, leur efficacité dans les tumeurs solides a été limitée en raison de divers facteurs, notamment le microenvironnement tumoral.
Nous avons utilisé un modèle microfluidique 3D unique de tumeurs pour étudier les mécanismes de résistance au traitement des cellules CAR-T conçues pour cibler B7-H3, un antigène courant dans les cancers à tumeurs solides.
Qu’est-ce qui était unique dans votre approche ?
Bien qu’il existe plusieurs modèles 3D différents de tumeurs, leur capacité à reproduire fidèlement les éléments clés du microenvironnement tumoral est limitée.
Nous avons utilisé des sphéroïdes tumoraux organotypiques dérivés de patients (PDOTS), des modèles microphysiologiques 3D qui reproduisent les caractéristiques clés du microenvironnement tumoral, permettant l'étude des interactions entre les tumeurs et les cellules immunitaires.
Qu'avez-vous trouvé ?
Nous avons constaté une augmentation de l’expression des récepteurs inhibiteurs dans les cellules CAR T après leur première rencontre avec les cellules cibles, ce qui a provoqué un dysfonctionnement et limité leur efficacité.
En inhibant la fonction de TBK1, un gène précédemment associé à l’évasion immunitaire, nous avons pu restaurer l’activité des cellules CAR-T, prévenir les dysfonctionnements et augmenter la prolifération des cellules T.
Nous avons également constaté que l’inhibition ou la suppression de TBK1 rendait les cellules cancéreuses plus sensibles au ciblage et à la destruction des cellules immunitaires.
Quelles sont les implications cliniques et les prochaines étapes ?
Les résultats suggèrent que le ciblage de TBK1 pourrait réduire la résistance au traitement et améliorer l’efficacité du CAR T dans les cellules tumorales solides exprimant B7-H3.
Les résultats expliquent également la faisabilité et l’utilité de l’utilisation du PDOTS pour étudier les interactions entre les tumeurs et les cellules immunitaires.
Comment en êtes-vous arrivé à travailler avec les ferrones ?
Le laboratoire de Soldano Ferrone était au même étage que le nôtre et son bureau était à quelques portes du mien. Nous nous croisions fréquemment et discutions tout en préparant un café le matin ou l'après-midi. Après avoir entendu parler de nos modèles PDOTS, il a déclaré : « Nous devrions collaborer et tester nos cellules CAR-T dans vos modèles PDOTS. »
En tant que chercheur nouvellement nommé, j'étais ravi qu'un chercheur aussi expérimenté soit intéressé par un partenariat, mais je ne savais pas exactement où la science pourrait nous mener.
Au départ, le groupe de Soldano a simplement fourni les cellules CAR-T et nous les avons testées sur une poignée d’échantillons PDOTS.
Mais lorsque nous avons commencé à observer une diminution de la sensibilité aux cellules CAR-T dans nos modèles PDOTS qui autrement « auraient dû » être réactifs, nous savions que nous avions quelque chose de grand. Nous avons répété à partir de ce moment-là et ce projet a été co-dirigé par Yi Sun, PhD, de mon laboratoire, et Luke Maggs, PhD, du Ferrone Lab.
Après le décès de Soldano, nous voulions achever le projet, mais nous avions besoin d'un soutien et d'un approvisionnement continus en cellules CAR-T.
Avec le soutien continu de Cristina Ferrone, MD (maintenant à Cedars Sinai) et de Xinhui Wang, MD, PhD, (MGH) pour générer et fournir les cellules CAR-T, nous avons pu conclure le projet.
Quelles autres ressources ou collaborations ont rendu cette étude possible ?
Toutes nos études utilisant PDOTS nécessitent une infrastructure de banque de tissus robuste pour fournir des échantillons de tumeurs de patients de haute qualité.
Sans d'excellents partenariats et collaborations avec Genevieve M. Boland, MD, PhD, et Sonia Cohen, MD, PhD, ce travail ne serait pas possible.
En plus du leadership et de la vision fournis par les Drs. Boland et Cohen, les opérations quotidiennes de collecte, de mise en banque et de distribution d'échantillons de tumeurs de patients reposent sur une équipe bien formée, compétente et dévouée, dirigée par Tatyana Sharova et Aleigha Lawless.
Notre équipe opère sur le campus principal de l'HGM pour profiter de la proximité des cliniques et des salles d'opération, et Izabela Panova (notre responsable de laboratoire sur Jackson 9) s'assure que tout continue de se dérouler sans problème.
Moshe Sade-Feldman, PhD (également chercheur principal du KF-CCR et professeur adjoint de médecine) et son équipe ont joué un rôle déterminant dans la réalisation des études de séquençage d'ARN unicellulaire nécessaires pour déterminer comment le microenvironnement tumoral modifiait à la fois les cellules tumorales et le Cellules CAR T dans nos modèles PDOTS.
Enfin, le financement de la subvention d'infrastructure de recherche du Massachusetts Life Sciences Center pour créer le centre de cartographie des tumeurs MGH nous a permis d'acheter une grande partie de l'instrumentation utilisée dans cette étude.
