Les mutations du gène KRAS sont le principal moteur du cancer du pancréas. La protéine résultante contrôle plusieurs voies de signalisation impliquées dans la croissance et la survie des cellules. Dans le cancer, le gène est muté pour être « activé » en permanence, ce qui pousse les cellules à se multiplier excessivement et à former des tumeurs.
De nouveaux médicaments ont récemment été développés pour inhiber le KRAS et semblent thérapeutiquement prometteurs. Cependant, le cancer du pancréas est particulièrement sujet à la résistance aux médicaments. La plupart des médicaments ne fonctionnent que pendant une courte période de temps avant que le cancer ne les contourne.
Des expériences antérieures ont révélé une raison potentielle : un groupe de gènes en amont de KRAS, appelé ERBB, semble devenir régulé positivement en réponse à l’inhibition de KRAS. En d’autres termes, lorsque KRAS descend, ERBB monte et fait remonter KRAS et d’autres gènes apparentés.
Pour tenter de vaincre cette source potentielle de résistance aux médicaments, des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego ont testé une nouvelle combinaison d’inhibiteurs de médicaments KRAS et ERBB. Les conclusions, publiées le 28 juin dans Recherche contre le cancer, un journal de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer, révèlent que la combinaison de médicaments est considérablement plus efficace et moins sujette à la résistance que le traitement avec l’inhibiteur de KRAS seul. Les auteurs recommandent maintenant que la combinaison de médicaments soit testée dans des essais cliniques sur des patients cancéreux humains.
Les inhibiteurs de KRAS ont le potentiel de changer complètement le paysage du traitement du cancer du pancréas. Cependant, nous devons faire beaucoup de tests initiaux pour optimiser la thérapie KRAS, sinon les essais cliniques pourraient obtenir beaucoup de données négatives. »
Herve Tiriac, PhD, co-auteur principal, chercheur assistant au département de chirurgie de l’UC San Diego School of Medicine et au Moores Cancer Center de l’UC San Diego Health
L’étude a été la première à confirmer que les cellules pancréatiques humaines traitées avec l’inhibiteur de KRAS MRTX1133 (Mirati Therapeutics) développent effectivement une résistance aux médicaments et augmentent leur expression d’ERBB. Mais cette résistance pourrait être surmontée en combinant le médicament avec l’afatinib, un inhibiteur pan-ERBB approuvé par la FDA.
La combinaison de MRTX1133 et d’Afatinib a également réduit davantage le nombre de cellules cancéreuses survivantes que le MRTX1133 seul. Cet appariement était plus efficace que la combinaison de MRTX1133 avec des inhibiteurs de l’EGFR ou des médicaments ciblant différentes molécules en aval de KRAS.
Les cellules cancéreuses du pancréas étaient si « extrêmement vulnérables » au MRTX1133 et à l’Afatinib que les médicaments ont montré une interaction synergique, ce qui signifie que les avantages de l’utilisation des deux médicaments ensemble étaient encore plus importants que la somme de l’effet individuel de chacun. En d’autres termes, l’appariement de médicaments était supérieur à la somme de ses parties.
Les chercheurs ont également testé les médicaments dans un modèle murin vivant de cancer du pancréas et ont découvert que les souris traitées avec les deux médicaments survivaient beaucoup plus longtemps que celles traitées avec l’un ou l’autre des médicaments seuls. L’utilisation de modèles humains et murins de cancer du pancréas, de cultures cellulaires 2D et d’organoïdes 3D et de mesures in vitro et in vivo est une force majeure de l’étude.
« La synergie entre le MRTX1133 et l’Afatinib était remarquable, et nous encourageons fortement les essais cliniques de cette combinaison de médicaments pour les patients atteints d’un cancer du pancréas », a déclaré le co-auteur principal Andrew Lowy, MD, professeur au Département de chirurgie et chef de la Division de Oncologie chirurgicale à la faculté de médecine de l’UC San Diego et directeur clinique de la chirurgie du cancer au Moores Cancer Center.
Les co-auteurs de l’étude incluent : Kevin Christian Montecillo Gulay, Xinlian Zhang, Jay Patel, Edgar Esparza, Deepa Sheik Pran Babu, Jonathan Weitz, Isabella Ng, Evangeline S. Mose et Minya Pu, tous à l’UC San Diego, ainsi que Vasiliki Pantazopoulou, Satoshi Ogawa et Dannielle D. Engle au Salk Institute.
