La protéine immunitaire STING est connue depuis longtemps pour aider à protéger contre les virus et les tumeurs en signalant une molécule immunitaire bien connue. Maintenant, les scientifiques de UT Southwestern ont révélé que STING active également une voie distincte, une voie qui tue directement les cellules immunitaires anti-tumorales. Entre autres implications, la découverte pourrait conduire au développement d'immunothérapies de plus longue durée pour lutter contre le cancer.
C'est une grande surprise pour le domaine et élargit vraiment ce que l'on sait sur STING. Nous cherchons déjà des moyens d'exploiter ce mécanisme pour traiter les tumeurs. «
Nan Yan, Ph.D., chef d'étude, professeur agrégé d'immunologie et de microbiologie à l'UTSW
La STING a été identifiée pour la première fois il y a une dizaine d'années comme une protéine capable d'activer la réponse à l'interféron de type I (IFN) dans les cellules immunitaires. La réponse IFN est une réaction immunitaire puissante et bien étudiée que le corps utilise pour lutter contre tout, des virus et bactéries aux cellules tumorales indésirables. Étant donné que le STING s'est avéré avoir des propriétés antivirales et antitumorales et qu'il activait l'IFN, la plupart des chercheurs ont supposé que la voie de l'IFN était le principal moyen par lequel le STING exerce ses activités immunitaires. Cependant, certains ont émis l'hypothèse que STING a également d'autres fonctions; après tout, on le trouve non seulement chez les humains et d'autres mammifères, mais aussi dans d'anciens organismes unicellulaires qui vivaient il y a des centaines de millions d'années, bien avant l'émergence de l'IFN.
Dans cette étude publiée le mois dernier dans la revue Immunité, Yan et ses collègues ont développé une version de STING qui ne peut pas activer la réponse IFN mais qui est par ailleurs fonctionnelle. Ensuite, ils ont commencé à tester ce que STING pouvait faire indépendamment de sa capacité à activer l'IFN. La première surprise, dit Yan, était que les souris porteuses de cette version technique de STING pouvaient encore protéger contre l'infection par le virus herpès simplex de type 1 (HSV-1). Cette découverte révèle que STING peut lutter contre l'infection sans engager la réponse IFN.
« Il semble que ce soit ce malentendu historique selon lequel, puisque STING peut activer l'interféron, c'est la seule façon de contrôler les virus », explique Yan, membre du Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center et membre de Rita C. et William P. Clements, Jr. Scholar en recherche médicale. « Nous avons montré le contraire. »
STING combat probablement les virus, en partie, grâce à ses interactions avec la voie IFN, ajoute Yan. Mais la leçon importante apprise ici est que l'IFN n'est pas la seule arme dont dispose STING pour combattre les virus.
Lorsque l'équipe de recherche a analysé les cellules immunitaires dans lesquelles STING ne pouvait pas signaler la voie IFN, ils ont découvert autre chose: les cellules T sont rapidement mortes lorsque STING a été activé. Les cellules T, types de globules blancs, sont les principaux composants du système immunitaire adaptatif.
Lorsqu'ils ont examiné les cellules T qui répondaient activement à une tumeur de mélanome chez la souris, le groupe de Yan a découvert que la tumeur produisait des molécules qui signalaient le STING et, à leur tour, provoquait la mort des cellules T essayant de combattre la tumeur.
«Nous savons que les tumeurs ont un certain nombre de façons de lutter contre le système immunitaire», dit Yan. « Le plus connu d'entre eux est qu'ils désactivent les cellules T, et ce processus est ce que de nombreuses immunothérapies, telles que les inhibiteurs de points de contrôle, tentent de cibler. Ce que nous avons découvert, c'est que les tumeurs tentent également activement de tuer les cellules T à l'aide du STING. Cela révèle une autre opportunité pour l'immunothérapie par inhibition des points de contrôle. «
Lorsque les chercheurs ont supprimé le STING des souris, le système immunitaire des animaux a contrôlé plus efficacement les tumeurs du mélanome et moins de cellules T sont mortes. Sur la base des résultats, Yan émet l'hypothèse que les médicaments ciblant le STING pourraient aider les lymphocytes T à mieux combattre les tumeurs. En outre, des méthodes de réduction des niveaux de STING soit par le biais de médicaments ou de cellules T génétiquement modifiées pourraient être combinées avec des immunothérapies existantes pour les rendre plus efficaces, en permettant aux cellules T de survivre plus longtemps à proximité d'une tumeur.
Yan et ses collègues étudient déjà comment les médicaments qui ciblent la STING peuvent agir contre le cancer et tentent de mieux comprendre les molécules qui lient la STING à la mort des cellules T.
La source:
Centre médical UT Southwestern
Référence du journal:
Wu, J., et coll. (2020) Les activités indépendantes de l'interféron du STING chez les mammifères médient la réponse antivirale et l'évasion immunitaire tumorale. Immunité. doi.org/10.1016/j.immuni.2020.06.009.
