Les résultats suggèrent que les variantes du gène PER3 empêchent l’adaptation des surrénales à la lumière du jour hivernale, entraînant une perturbation de la sérotonine et des comportements de type dépression.
Étude: Les variantes humaines de PERIOD3 conduisent à des comportements de type dépression hivernale via la signalisation glucocorticoïde. Crédit d’image : Yanya/Shutterstock.com
Une étude récente dans Métabolisme naturel utilisé des souris humanisées avec des variantes modifiées du gène PERIOD3 (P415A et H417R) pour explorer le rôle génétique dans le trouble affectif saisonnier hivernal (TAS). Les souris mâles exposées à une lumière du jour courte et hivernale ont montré des comportements similaires à ceux du SAD, les validant en tant que modèles potentiels pour la recherche sur le SAD.
L’étude a révélé que ces variantes génétiques augmentent la biosynthèse de la corticostérone et perturbent la régulation de l’axe HPA, conduisant à une signalisation élevée des glucocorticoïdes. Cette signalisation réprime la Tryptophane hydroxylase 2 (Tph2), entraînant des comportements de type dépression.
Sommaire
Contexte d'étude
Plusieurs processus physiologiques humains et conditions cliniques présentent des rythmes saisonniers, souvent liés à une augmentation des populations d'agents pathogènes ou de vecteurs (dans le cas de maladies transmissibles) ou à des changements dans les signaux environnementaux (tels que les changements d'humeur et physiologiques dus au décalage horaire).
Un nombre croissant de recherches décrivent les tendances saisonnières des troubles psychiatriques, avec des affections telles que la dépression, la schizophrénie et les tendances suicidaires culminant à certaines périodes de l'année et diminuant à d'autres.
La plus bien documentée de ces tendances est le « trouble affectif saisonnier hivernal » (TAS), une affection relativement rare marquée par l'apparition prévisible d'épisodes dépressifs en automne et en hiver, avec une rémission au printemps et en été.
Le TAS affecte environ 1 à 10 % de la population, avec des symptômes qui peuvent persister jusqu'à 40 % de l'année, provoquant une détresse importante pour les patients et leurs familles. Des recherches antérieures ont suggéré que les désalignements circadiens et les changements associés dans les neurotransmetteurs monoamines pourraient jouer un rôle dans le TAS, mais les mécanismes précis et les facteurs génétiques potentiels restent à confirmer.
À propos de l'étude
Dans leurs travaux antérieurs, le présent groupe d'étude a identifié des variantes génétiques du PÉRIODE3 (PER3) gène qui démontre des habitudes de sommeil avancées et des modifications saisonnières de l'humeur rappelant le TAS. Appelés « P415A » et « H417R », ces variantes pourraient détenir la clé pour comprendre le TAS et constituer la base de futures interventions thérapeutiques contre cette maladie débilitante.
L'étude a utilisé des souris humanisées (C57BL/6J et B6.129) génétiquement modifiées pour exprimer P415A et H417R pour des procédures expérimentales. Des souris cas (P415A ou H417R) et témoins (type sauvage (WT)) ont été élevées sous différents cycles quotidiens de lumière et d'obscurité pour simuler les photophases hivernales. Des tests biochimiques avancés (immunotransfert, réaction en chaîne par polymérase par transcription inverse (RT-PCR), évaluations de la corticostérone plasmatique) ont été utilisés pour surveiller les réponses des deux cohortes aux altérations de la photopériode.
Des tests d'interaction sociale, des tests de suspension de la queue (TST) et des tests de nage forcée (FST) ont été utilisés pour évaluer les modifications de l'humeur et du comportement au cours d'expositions expérimentales (photopériodes variables).
Une fois que l’étude a établi l’association entre le SAD et les variantes génétiques étudiées, le chlorhydrate de Fluoxetine a été administré pour évaluer les mécanismes régissant ces associations.
Le chlorhydrate de fluoxétine fonctionne comme un inhibiteur de l'absorption de la sérotonine et aide à révéler l'importance des concentrations et de la signalisation des neurotransmetteurs dans ces conditions.
Résultats de l'étude
Les comparaisons entre l'exposition des souris cas et témoins à des photopériodes de 4 h de lumière-20 h d'obscurité (4L20D ; « hiver ») et de 12 h de lumière-12 h d'obscurité (12L12D ; « normale ») ont révélé des différences substantielles entre les porteurs du WT. PER3 gène et ceux avec les variantes P415A ou H417R.
Dans des conditions 4L20D, il a été observé que les souris cas présentaient des performances nettement inférieures aux contrôles dans les tests TST et FST, affichant une latence et une immobilisation étendues dans les deux examens. Ces observations sont presque identiques aux réponses comportementales des patients TAS.
Les expériences sociales ont révélé des tendances similaires. Les cas exposés aux photopériodes hivernales présentaient des tendances à l'isolement de type SAD, absentes chez les témoins.
Ces résultats vérifient les modèles murins humanisés utilisés ici en tant que représentations appropriées du TAS à la fois sur la physiologie et le comportement. De plus, ces changements ont été inversés lorsque les souris ont été ramenées aux photopériodes 12L12D.
En revanche, les analyses biochimiques ont révélé des augmentations inattendues des concentrations de corticostéroïdes.
Contrairement aux études précédentes, qui observaient régulièrement des diminutions ou aucun changement dans les quantités de corticostéroïdes, les souris atteintes de P415A ou de H417R n'ont pas régulé leurs concentrations de neurotransmetteurs par rapport aux témoins, qui ont régulé négativement la production de corticostéroïdes.
Il a été observé que l’administration de chlorhydrate de fluoxétine sauvait les souris cas à la fois de la régulation positive des corticostéroïdes et des symptômes holistiques du TAS. L'ablation chirurgicale des glandes surrénales (surrénalectomie) a produit des résultats similaires.
Conclusions
La présente étude présente l'un des premiers éléments de preuve d'un fondement génétique (ici, des variantes du PER3 gène) régissant les états psychiatriques cycliques périodiques.
Des expériences sur des systèmes modèles murins humanisés ont révélé que les variantes P415A et H417R ne régulaient pas la production de corticostérone (plutôt que de la réguler négativement), perturbant ainsi les réponses normales au stress et déclenchant une dépression dépendante de la situation.
Ces résultats font progresser notre compréhension de la physiopathologie du TAS, fournissent un système modèle pour de futures recherches (souris humanisées) et mettent en évidence la modulation de la corticostérone comme intervention thérapeutique potentielle contre le TAS humain.
