Plus de 50 % des receveurs de transplantation pulmonaire subissent un rejet de leur nouveau poumon dans les cinq ans suivant sa réception, mais la raison pour laquelle il s'agit d'une complication si répandue reste un mystère médical.
Aujourd'hui, une nouvelle étude de Northwestern Medicine a révélé que, après une greffe et dans des états de maladie chronique, des cellules anormales émergent et que des « conversations » entre elles entraînent le développement de lésions pulmonaires et le rejet de la greffe.
Ces découvertes aident non seulement à comprendre pourquoi le rejet se produit, mais elles ont également stimulé l’exploration immédiate de nouveaux médicaments pour traiter le rejet de greffe et d’autres maladies pulmonaires cicatricielles.
Le rejet chronique d’une greffe de poumon est une « boîte noire ». Nous savions que cela s'était produit, mais nous ne savions pas exactement pourquoi. Notre étude fournit la première feuille de route cellulaire et moléculaire complète de la maladie. »
Dr Ankit Bharat, auteur correspondant, professeur de chirurgie thoracique à la Feinberg School of Medicine de l'Université Northwestern et directeur exécutif du Northwestern Medicine Canning Thoracic Institute
L'étude sera publiée le 22 octobre dans Aperçu JCI.
Sommaire
Principale cause de décès après la première année de transplantation
Les chirurgiens effectuent environ 3 000 à 3 500 transplantations pulmonaires chaque année aux États-Unis, et plus de 69 000 ont été réalisées à ce jour dans le monde. Le dysfonctionnement chronique de l'allogreffe pulmonaire (CLAD), qui englobe plusieurs manifestations de rejet pulmonaire chronique, reste la principale cause de décès après la première année de transplantation. Il n’existe actuellement aucun traitement efficace contre le CLAD une fois qu’il se développe, ne laissant aux patients qu’une seule option : la retransplantation.
Dans la nouvelle étude, après avoir évalué près de 1,6 million de cellules, les scientifiques ont fait la distinction entre les cellules anormales du poumon du donneur et les cellules du système immunitaire du receveur. Ils ont découvert que les cellules structurelles dérivées du donneur et les cellules immunitaires du receveur communiquent entre elles de manière nocive, ce qui perpétue les lésions pulmonaires. Les résultats pourraient conduire à de nouvelles cibles médicamenteuses et fournir des informations susceptibles d’aider les patients atteints de diverses maladies cicatricielles pulmonaires, et pas seulement les greffés.
Plus de résultats
Les scientifiques ont découvert un type de cellule indésirable (cellules KRT17 et KRT5) qui entraîne des cicatrices pulmonaires dans plusieurs maladies, notamment la fibrose pulmonaire idiopathique, la maladie pulmonaire interstitielle, la BPCO, les lésions pulmonaires liées au COVID-19 et le rejet de greffe. En intégrant les données de cette gamme de maladies pulmonaires cicatricielles, les scientifiques ont créé la première carte de référence complète montrant quelles caractéristiques moléculaires sont partagées entre les affections et lesquelles sont uniques à chaque maladie.
« En comparant le rejet chronique à d'autres maladies pulmonaires cicatricielles, nous avons identifié des caractéristiques à la fois communes et uniques », a déclaré Bharat, qui est également membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l'Université Northwestern. « Cela signifie que les traitements développés pour une maladie pourraient en aider d'autres. Les bénéfices s'étendent bien au-delà des patients transplantés. »
Les scientifiques ont également identifié des populations cellulaires jusque-là non reconnues dans les poumons rejetés. Il s'agit notamment des cellules T « épuisées » (qui participent à la réponse immunitaire) qui restent activées mais dysfonctionnelles, et des macrophages « super-activés » (cellules immunitaires qui agissent comme « l'équipe de nettoyage » du corps) qui favorisent l'inflammation et la cicatrisation.
Enfin, les scientifiques ont développé de nouvelles méthodes informatiques pour analyser ensemble les données de plusieurs études, surmontant ainsi les obstacles techniques qui empêchaient auparavant ce type d'analyse complète, a déclaré Bharat.
De nouvelles cibles médicamenteuses identifiées
Les scientifiques ont identifié des gènes spécifiques et des voies de signalisation (comme PDGF, GDF15 et TWEAK) à l'origine des cicatrices, ce qui leur permet d'identifier des cibles potentielles pour de nouveaux médicaments, a déclaré Bharat. Certains médicaments existants, tels que le nintedanib (vendu sous les marques Ofev et Vargatef) et la pirfénidone (généralement vendue sous la marque Esbriet), qui sont approuvés pour d'autres maladies pulmonaires, pourraient être réutilisés pour le rejet de greffe, a-t-il déclaré.
« Les résultats ont un potentiel de traduction immédiat », a déclaré Bharat. « Nous explorons déjà des stratégies thérapeutiques basées sur ces découvertes. »
Large impact sur la fibrose pulmonaire
Bien que le traitement du CLAD soit l'objectif principal de l'article, cette recherche a des implications majeures pour la compréhension et le traitement de toutes les formes de fibrose pulmonaire, a déclaré Bharat.
« Les voies moléculaires et les types de cellules que nous avons identifiés sont pertinents pour les affections affectant des centaines de milliers de patients atteints de diverses maladies cicatricielles pulmonaires, et pas seulement pour les receveurs de greffe », a déclaré Bharat. « Ce travail fournit essentiellement une « pierre de Rosette » pour comprendre les cicatrices pulmonaires, quel que soit le déclencheur initial. »
Parmi les autres auteurs de l'étude du Nord-Ouest figurent le Dr Yuanqing Yan, Taisuke Kaihou, Emilia Lecuona, Xin Wu, Masahiko Shigemura, Haiying Sun, Chitaru Kurihara, Ruli Gao, Felix L Nunez et GR Scott Budinger.
