Les médicaments destinés au traitement des maladies inflammatoires et auto-immunes – comme l'asthme, le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde ou le syndrome de Chrousos – agissent principalement par l'intermédiaire du récepteur des glucocorticoïdes (GR). Cette protéine essentielle régule les processus vitaux dans divers tissus. Il est donc essentiel de comprendre sa structure et sa fonction au niveau moléculaire pour concevoir des médicaments plus efficaces et plus sûrs. Maintenant, une étude publiée dans la revue Recherche sur les acides nucléiques (NAR) a révélé le mécanisme de multimérisation – l'association de différentes molécules pour former des structures complexes – du récepteur des glucocorticoïdes, un processus essentiel à sa fonction physiologique.
Décrypter comment les GR forment des oligomères – par la liaison de plusieurs sous-unités – ouvre une voie cruciale pour développer des médicaments plus sélectifs. Ces nouveaux médicaments pourraient moduler cette association et ainsi minimiser les effets indésirables graves, comme l'immunosuppression ou la perte osseuse.
L'étude a été dirigée par la chercheuse Eva Estébanez-Perpiñá, professeur Serra Húnter au Département de biochimie et biomédecine moléculaire de la Faculté de biologie et de l'Institut de biomédecine (IBUB) de l'Université de Barcelone, basé au Parc scientifique de Barcelone (PCB). Les jeunes chercheurs Andrea Alegre-Martí et Alba Jiménez-Paniño (IBUB) sont les premiers co-auteurs de l'article.
L'étude, qui se distingue par sa perspective multidisciplinaire, est le résultat d'une vaste collaboration nationale et internationale qui a réuni des équipes dirigées par Gordon L. Hager, des National Institutes of Health (NIH) des États-Unis, et Jaime Rubio et M. Núria Peralta, de la Faculté de chimie de l'UB et de l'Institut de chimie théorique et computationnelle (IQTCUB), ainsi que des membres de la spectrométrie de masse et Plateforme de protéomique de l'Institut de recherche en biomédecine (IRB Barcelone), du Centre de recherche sur les sciences liées à la vigne et au vin (ICVV-CSIC), de l'Institut de biomédecine de Valence (IBV-CSIC) et de l'Université de Buenos Aires (Argentine).
Une protéine flexible aux conformations multiples
Pendant des décennies, la communauté scientifique a considéré que les GR n'agissaient que comme monomère ou comme homodimère (soit une ou deux copies du récepteur). Cette étude rompt avec le modèle traditionnel et révèle, pour la première fois, qu'à l'intérieur du noyau cellulaire, le récepteur forme des oligomères plus gros, principalement composés de quatre sous-unités (tétramères).
Le récepteur des glucocorticoïdes contrôle environ 20 % du transcriptome humain et joue un rôle fondamental dans la régulation de la glycémie, du métabolisme et de la réponse anti-inflammatoire. C'est en effet la première fois que nous présentons à la communauté scientifique un mécanisme cohérent pour expliquer comment les GR s'associent au sein du noyau cellulaire. Ces résultats réaffirment l'importance de recherches plus approfondies pour déterminer expérimentalement les structures tridimensionnelles des protéines et de leurs complexes.
Professeur Eva Estébanez-Perpiña
La formation de ces complexes se produit grâce aux interactions identifiées par l’équipe, spécifiques au domaine de liaison au ligand du GR. Alors que dans une étude précédente (Recherche sur les acides nucléiques2022), l'équipe a identifié 20 formes différentes d'association entre les sous-unités, la nouvelle étude va plus loin et définit quelles formes oligomères sont les plus pertinentes pour la fonction physiologique du GR.
»La conformation active du GR est clairement différente du modèle traditionnel décrit pour d'autres récepteurs nucléaires », explique le chercheur et auteur Pablo Fuentes-Prior (IBUB). « Comme nous l'avons publié en 2022, l'unité fonctionnelle est un homodimère non canonique qui s'associe via les premières hélices du domaine de liaison au ligand. Cela confirme que le GR fonctionne différemment de ses homologues. »
La nouvelle étude confirme que ce dimère basique est essentiel à la fonction transcriptionnelle du récepteur « et, en outre, fonctionne comme une sorte d'élément de base dans un LEGO moléculaire pour former des structures plus complexes ». « Ces structures, principalement des tétramères, sont celles qui représentent réellement la forme active du GR lorsqu'il se lie à l'ADN », notent Alegre-Martí et Jiménez-Panizo.
La conformation active du GR démontre une grande plasticité dans sa surface d'interaction dimère. Cette flexibilité lui permet d'adopter une gamme de structures plus ouvertes ou plus fermées. « Cette oscillation entre différentes conformations est essentielle pour assurer le bon fonctionnement de la machinerie transcriptionnelle coordonnée par le GR », explique Fuentes-Prior.
Le GR, tel un « contorsionniste moléculaire », est extrêmement flexible, capable d'adopter de multiples conformations et de s'associer à diverses protéines nucléaires. En particulier, cette complexité a rendu sa caractérisation structurelle difficile et, jusqu'à présent, seules les structures isolées de ses domaines de liaison à l'ADN et au ligand ont été résolues. Pour relever ce défi, l'étude a combiné un ensemble de techniques de pointe issues de la biologie structurale et moléculaire, notamment la cristallographie aux rayons X utilisant le rayonnement synchrotron ALBA, les simulations de dynamique moléculaire, la spectrométrie de masse, la microscopie à fluorescence à haute résolution (Nombre et luminosité) et l'ARN cellulaire.
« Cette stratégie combinée était essentielle pour surmonter les difficultés inhérentes à l'étude d'une protéine aussi structurellement complexe », explique l'équipe. « Grâce à cela, nous avons pu proposer un mécanisme moléculaire détaillé et cohérent pour les interactions qui conduisent à la multimérisation des récepteurs glucocorticoïdes. »
Mutations affectant le récepteur des glucocorticoïdes
Les mutations du gène GR peuvent directement modifier le processus de multimérisation, conduisant à des formes aberrantes et à une perte de fonctionnalité des protéines. C’est ce qui se produit dans le syndrome de Chrousos, une maladie rare caractérisée par une résistance aux glucocorticoïdes et de graves troubles immunitaires, métaboliques et de croissance.
L'étude ajoute à la connaissance des mécanismes moléculaires de la maladie provoquée par ces mutations et présente un catalogue complet de variantes pathologiques, principalement situées à la surface du domaine de liaison au ligand. Contrairement aux mutations dans la poche de liaison aux hormones – dont le pouvoir pathogène était déjà connu – cet article explique pour la première fois l'effet des mutations dans les résidus de surface du domaine associé à la résistance aux glucocorticoïdes, sans explication claire à ce jour. Certaines de ces mutations affaiblissent le dimère et interfèrent avec sa formation. Le plus souvent, les mutations augmentent le caractère hydrophobe de la surface du récepteur, forçant la formation de structures plus grandes (hexamères et octamères) avec une activité transcriptionnelle réduite.
« Outre les maladies auto-immunes et inflammatoires, ces résultats ouvrent de nouvelles voies pour traiter les maladies associées au dysfonctionnement des GR, notamment l'asthme, le syndrome de Cushing et la maladie d'Addison. En fin de compte, notre recherche jette les bases de la conception de médicaments de précision capables de moduler la fonction des GR avec une spécificité sans précédent », conclut l'équipe de recherche.
