De nombreux cancers de la prostate dépendent des hormones androgènes, dont la testostérone, pour se développer. C’est pourquoi les traitements des maladies avancées tentent souvent de réduire la production de testostérone ou de bloquer ses effets. Aujourd’hui, les scientifiques ont identifié un participant inattendu à la chimie des androgènes : une bactérie des voies urinaires humaines qui peut convertir le précurseur des stéroïdes DHEA en testostérone dans des conditions de laboratoire.
Cette découverte ne signifie pas que la bactérie provoque le cancer de la prostate, ni que la testostérone produite par la bactérie atteint les tumeurs ou modifie l’évolution de la maladie. Cependant, cela révèle une voie microbienne jusqu’alors inconnue vers une hormone essentielle à la biologie de la prostate, soulevant de nouvelles questions quant à savoir si les micro-organismes vivant à proximité de la prostate pourraient contribuer à façonner son environnement chimique.
Publié dans Communications naturellesl’étude a réuni des experts en microbiologie, biologie du cancer, chimie, génomique et physique computationnelle. Les chercheurs du département de physique de l’université d’Auburn ont contribué à la biologie structurale computationnelle qui a permis d’expliquer, au niveau atomique, le fonctionnement de la machinerie bactérienne récemment découverte.
Nous ne disons pas que ces bactéries provoquent le cancer. Ce que nous savons maintenant, c’est qu’ils possèdent la machinerie moléculaire nécessaire pour produire de la testostérone. Parce que le cancer de la prostate est si étroitement lié à la signalisation des androgènes, cela mérite d’être compris. »
Rafael Bernardi, professeur agrégé au département de physique de l’Université d’Auburn et co-auteur de l’étude
Une capacité inattendue dans le microbiome urinaire
Pendant des décennies, l’urine était généralement considérée comme stérile et les voies urinaires n’étaient pas incluses dans le projet initial sur le microbiome humain. Les scientifiques savent désormais qu’il contient sa propre communauté de micro-organismes, souvent appelée microbiome urinaire ou urobiome. Une grande partie de la recherche dans ce jeune domaine s’est concentrée sur la détermination des microbes présents et sur la différence entre ces communautés entre les personnes en bonne santé et celles atteintes de maladies. La nouvelle étude posait une question plus difficile : que font réellement ces microbes ?
L’équipe de recherche a examiné des bactéries isolées à partir d’échantillons d’urine prélevés sur des hommes avant une biopsie de la prostate. Pour trouver des organismes capables de transformer les stéroïdes, les chercheurs ont développé une méthode de dépistage rapide appelée test Human Sterolbiome Discovery High-throughput assay, ou test HSDH. Parmi les organismes qu’ils ont identifiés figurait Actinobaculum massiliense. Lorsqu’elle est alimentée en DHEA, la bactérie produit des molécules stéroïdes intermédiaires et finalement de la testostérone.
La DHEA, ou déhydroépiandrostérone, est un stéroïde produit naturellement par le corps humain. Les tissus humains peuvent l’utiliser comme matière première pour fabriquer des hormones plus puissantes, notamment la testostérone. Les nouveaux travaux montrent qu’une bactérie vivant dans les voies urinaires peut effectuer une chimie similaire en utilisant ses propres enzymes.
« Le microbiome urinaire a souvent été étudié en se demandant quels organismes s’y trouvent », a déclaré Jason M. Ridlon, qui a conceptualisé et supervisé l’étude. « Nous voulions comprendre ce que ces organismes sont capables de faire. La découverte de cette voie de production d’androgènes nous donne des gènes et des enzymes spécifiques qui peuvent désormais être étudiés dans le contexte de la santé et des maladies urinaires. »
Après avoir confirmé la capacité de la bactérie à produire de la testostérone, les chercheurs ont recherché dans son génome les gènes responsables. Ils ont identifié deux candidats, qu’ils ont nommés dirA et dirB, pour la DHEA isomérase réductase. Des expériences en laboratoire ont montré que DirA était exceptionnellement polyvalent, effectuant plusieurs transformations stéroïdes différentes et permettant à la bactérie d’atteindre la testostérone par plusieurs voies. DirB ne pouvait effectuer qu’une partie de cette chimie.
Cette différence présentait une énigme. Les deux enzymes semblaient globalement similaires et contenaient bon nombre des mêmes composants chimiques, mais l’une se comportait comme une machine de traitement de stéroïdes polyvalente tandis que l’autre avait des capacités beaucoup plus limitées. Pour résoudre ce casse-tête, il fallait regarder au-delà des gènes et observer le mouvement des molécules.
Regarder la chimie en mouvement
À Auburn, le groupe de Bernardi a généré des modèles tridimensionnels de DirA et DirB et a utilisé des simulations moléculaires pour suivre ce qui se passait lorsque les molécules de stéroïdes pénétraient dans chaque enzyme. Plutôt que de traiter les protéines comme des structures gelées, les chercheurs ont créé des films atome par atome montrant la flexion des enzymes, la rotation des stéroïdes et le déplacement des molécules environnantes au fil du temps.
Ce mouvement est essentiel pour comprendre le fonctionnement des enzymes. Une molécule ne réagit pas simplement parce qu’elle s’insère dans une protéine. La bonne partie de la molécule doit également faire face à la bonne partie de l’enzyme à la bonne distance et selon le bon angle. Un stéroïde peut rester étroitement lié à l’intérieur d’une enzyme et rester chimiquement inutile s’il pointe dans la mauvaise direction.
Les simulations d’Auburn ont révélé que DirA possède une large poche ouverte qui donne au stéroïde la possibilité de se déplacer et de se repositionner. Cette flexibilité permet à différentes parties du stéroïde de s’approcher de la machinerie catalytique de l’enzyme au cours des différentes étapes du cheminement de la DHEA à la testostérone. DirB, en revanche, possède un tunnel interne beaucoup plus étroit. Le stéroïde peut entrer et rester à l’intérieur, mais l’espace restreint le laisse souvent retourné ou mal aligné, la partie qui doit réagir étant opposée à la machinerie catalytique.
« A cette échelle, la chimie dépend de la chorégraphie », a déclaré Bernardi. « Le stéroïde doit être au bon endroit, dans la bonne direction, au bon moment. Une enzyme lui donne la possibilité de le faire. L’autre non. »
Cette différence relativement simple dans l’architecture moléculaire expliquait les résultats expérimentaux. DirA pouvait prendre en charge un large éventail de réactions car le stéroïde disposait de suffisamment d’espace pour se retourner et présenter différentes parties de lui-même à l’enzyme. DirB ne pouvait effectuer que les réactions compatibles avec sa poche plus confinée.
Raissa Rosa, doctorante dans le groupe de Bernardi, a réalisé les études informatiques et développé les modèles catalytiques en collaboration avec Bernardi. Les chercheurs d’Auburn ont combiné la modélisation des protéines basée sur l’IA avec des simulations atome par atome, à l’aide d’un logiciel que le groupe de Bernardi a contribué à développer.
« Une structure statique peut nous montrer qu’une molécule s’insère dans une protéine », a déclaré Rosa. « Les simulations nous indiquent si elle peut atteindre l’orientation précise nécessaire à la réaction et si cet arrangement reste stable. Dans ce cas, ces mouvements ont contribué à expliquer pourquoi les deux enzymes se comportent si différemment. »
Une nouvelle question pour la recherche sur le cancer de la prostate
La testostérone et d’autres androgènes sont essentiels au développement et au fonctionnement normaux de la prostate, mais ils peuvent également favoriser la croissance de nombreux cancers de la prostate en activant le récepteur des androgènes. Pour cette raison, les traitements du cancer avancé de la prostate visent souvent à supprimer la production d’androgènes ou à bloquer la signalisation des androgènes.
La découverte qu’une bactérie urinaire peut générer de la testostérone introduit une nouvelle question : le métabolisme microbien pourrait-il contribuer à l’environnement androgène près de la prostate ? La présente étude ne répond pas à cette question. Cela démontre que la bactérie a la capacité biochimique de produire de la testostérone dans des conditions de laboratoire. Les chercheurs doivent encore déterminer si cette voie est active à l’intérieur du corps humain, quelle quantité d’androgènes la bactérie pourrait y produire, si ces molécules atteignent les tissus voisins et si elles ont un effet mesurable sur la biologie de la prostate.
Néanmoins, cette découverte fournit aux scientifiques des gènes et des enzymes spécifiques à étudier. Les chercheurs peuvent désormais rechercher dirA et dirB dans des ensembles de données sur le microbiome urinaire, déterminer leur fréquence et examiner si leur présence est associée à des différences dans les hormones urinaires, les affections de la prostate ou les réponses au traitement.
« La prochaine étape consiste à passer de la capacité moléculaire à la pertinence physiologique », a déclaré Bernardi. « Nous comprenons maintenant comment les enzymes bactériennes peuvent effectuer cette chimie. La plus grande question est de savoir si cette chimie a un effet significatif dans l’environnement complexe du corps humain. »
Ces travaux pourraient également avoir des implications au-delà de la recherche sur la prostate. Les stéroïdes présents dans l’urine sont mesurés dans le cadre de recherches et de diagnostics médicaux, ainsi que lors de tests de médicaments améliorant les performances. Si les micro-organismes peuvent transformer ces composés dans les voies urinaires, le métabolisme microbien pourrait éventuellement devenir un autre facteur que les scientifiques doivent prendre en compte lors de l’interprétation des profils urinaires de stéroïdes.
L’étude a rassemblé des échantillons prélevés sur des patients, la culture bactérienne, le séquençage génomique, la chimie analytique, la biochimie des protéines et la biophysique informatique. Les travaux expérimentaux ont établi que la bactérie pouvait produire de la testostérone et identifié les gènes impliqués. Le travail informatique a ensuite révélé pourquoi les enzymes codées par ces gènes avaient des capacités différentes.
« Aucune technique seule n’aurait pu fournir une histoire complète », a déclaré Bernardi. « Les expériences ont établi la voie biologique, tandis que les simulations ont révélé la base physique des activités enzymatiques. Ensemble, elles nous ont permis de passer de l’observation de la production de testostérone à la compréhension de son mécanisme. »
L’étude a réuni des chercheurs de l’Université de l’Illinois Urbana-Champaign, de l’Université d’Auburn, de l’Université du Commonwealth de Virginie et de l’hôpital Carle Foundation. Bernardi a dirigé la contribution d’Auburn en biologie structurale computationnelle, tandis que Rosa a réalisé les études informatiques et développé les modèles catalytiques. Bernardi dirige le groupe de biophysique computationnelle d’Auburn, et les deux chercheurs sont affiliés au département de physique et au département de chimie et de biochimie de l’université.
