Une nouvelle étude publiée dans « The EMBO Journal » met en évidence de nouvelles stratégies potentielles pour traiter les troubles psychiatriques et gastro-intestinaux qui ne sont pas bien traités par les médicaments actuels. Le Dr Bianca Introini et ses collègues de l'EMBO Journal In situ Le laboratoire de biologie structurelle du professeur Misha Kudryashev a identifié une forme intermédiaire stable du 5-HT3A pentamérique sérotoninergique récepteur – une protéine de la membrane cellulaire. La capacité des chercheurs à identifier une telle structure est exceptionnelle, explique Kudryashev, car les intermédiaires de l'assemblage des protéines membranaires sont notoirement difficiles à purifier. La forme intermédiaire pourrait servir de nouvelle cible médicamenteuse.
La sérotonine est un neurotransmetteur bien connu qui module l'activité neuronale et divers processus neuropsychologiques. Les médicaments qui ciblent les récepteurs de la sérotonine sont largement utilisés en psychiatrie et en neurologie, par exemple. Ils sont également administrés aux patients pour soulager les nausées et les vomissements causés par la chimiothérapie et la radiothérapie. Cependant, ces médicaments ont souvent des effets secondaires qui limitent leur utilisation.
Parmi les sept récepteurs de la sérotonine connus, le 5-HT3A est le seul à être un canal ionique, c’est-à-dire une protéine transmembranaire qui forme des pores et qui agit comme un gardien et permet le passage d’ions sélectionnés à travers les membranes cellulaires. Les cellules dotées de canaux ioniques 5HT3A se trouvent dans le tronc cérébral et le tube digestif. Ces cellules font partie d’un circuit qui régule le mouvement des aliments dans l’intestin, transmet des informations sensorielles et déclenche le réflexe nauséeux.
Étude de la structure des récepteurs de la sérotonine
Les cellules vivantes sont entourées de membranes. De nombreuses membranes contiennent des protéines qui participent à la transmission des signaux et au transport des substances à travers les membranes. Les protéines membranaires sont donc importantes pour maintenir la santé des cellules. Des perturbations de leur fonctionnement sont associées à de nombreuses maladies.
Les protéines membranaires peuvent être multimériques, c'est-à-dire que plusieurs copies d'une même molécule s'assemblent pour former une structure fonctionnelle finale. La synthèse et l'assemblage des protéines membranaires multimériques ont lieu au plus profond des cellules, ce qui rend difficile l'étude des intermédiaires de ce processus.
Depuis plusieurs années, le laboratoire de Kudryashev étudie au niveau atomique comment le canal ionique du récepteur de la sérotonine s'ouvre et se ferme en réponse à la liaison de la sérotonine. Pour étudier la structure de la protéine, l'équipe de recherche utilise la cryomicroscopie électronique, une technique qui permet d'imager une fine couche de protéines ou de cellules congelées à l'aide d'électrons.
Pas les cinq sous-unités canoniques
En étudiant la structure du récepteur 5-HT3A, le Dr Introini a découvert que certaines molécules étaient constituées de quatre sous-unités liées dans un complexe tétramère, au lieu des cinq habituelles. « C'était curieux », explique le Dr Introini, « car les récepteurs à boucle Cys sont constitués de cinq sous-unités protéiques. » Cinq sous-unités s'assemblent généralement dans un complexe pentamérique.
Pour mieux comprendre la fonction des tétramères, les chercheurs ont fait équipe avec des scientifiques du Centre de recherche pour la découverte de médicaments assistée par ordinateur de l'Institut de biomédecine et de biotechnologie de Shenzhen, en Chine. À l'aide de simulations informatiques, ils ont suggéré que le tétramère était une structure intermédiaire qui est traitée pour produire la structure pentamérique finale.
Il est intéressant de noter que les tétramères existent sous deux formes distinctes. L’une d’elles comporte un domaine extracellulaire partiellement ouvert qui, comme le montrent les expériences de simulation de dynamique moléculaire, permet l’insertion de la cinquième sous-unité, explique Kudryashev, prouvant ainsi que le tétramère représente bien une molécule intermédiaire.
« La publication non seulement fait progresser notre compréhension de la synthèse et de l'assemblage de ces protéines et d'autres protéines multimériques dans les membranes, mais elle suggère également une stratégie alternative potentielle pour réguler les niveaux de sérotonine dans les cellules en ciblant cette protéine intermédiaire. »
Professeur Misha Kudryashev
