Une étape de prétraitement pourrait aider les îlots pancréatiques transplantés survivre plus longtemps chez les patients atteints de diabète de type 1, selon une nouvelle étude préclinique de Weill Cornell Medicine Investigators. Une combinaison de petites molécules a prolongé la vie des cellules chez des souris femelles et ajoutant deux molécules au mélange stimulé la survie des cellules chez les souris mâles.
Les résultats, publiés le 24 juin dans Cellule souchepourrait permettre aux médecins de traiter plus de patients avec moins de cellules.
Dans le diabète de type 1, les cellules auto-immunes attaquent les îlots pancréatiques, détruisant les cellules bêta productrices d'insuline et laissant les patients dépendants des injections d'insuline. La procédure de transplantation actuelle approuvée par la FDA remplace ces cellules par des cellules d'îlots pancréatiques d'un ou plusieurs donneurs d'organes décédés. Il faut généralement jusqu'à 48 heures pour isoler les îlots du donneur pour l'injection dans une veine qui les transporte au foie du receveur. Une fois dans le foie, les cellules des îlots commencent à produire de l'insuline, comme elles le feraient dans un pancréas sain.
Cependant, de nombreuses cellules transplantées meurent peu de temps après la procédure et des complications peuvent résulter du ciblage du foie. La transplantation des cellules sous la peau, une option avec certains avantages potentiels, a également des défis avec les cellules mourantes. Le Dr Suibing Chen, professeur de chirurgie de la famille des Kilts et directeur du Center for Genomic Health de Weill Cornell Medicine, a noté la recherche par d'autres montrant que le prétraitement d'un type de cellule utilisé pour reconstituer les populations de cellules sanguines pendant une période de six heures améliore leur survie après une transplantation, alors elle a exploré une approche similaire pour les cellules des îlots.
« Avec notre nouvelle stratégie, nous ne devrions avoir besoin que d'un donneur par patient, ou peut-être qu'un donneur pourrait contribuer des cellules à deux patients, réduisant le temps d'attente pour que les patients reçoivent la thérapie », a déclaré le Dr Chen, qui est également membre du Hartman Institute for Therapeutic Organ Regeneration at Weill Cornell Medicine.
Cocktails de petites molécules
La détermination de la meilleure approche de prétraitement nécessite généralement plusieurs écrans de médicaments coûteux et à forte intensité de main-d'œuvre, mais J. Jeya Vandana, étudiant diplômé du programme de doctorat tri-institutionnel en biologie chimique et premier auteur du journal, a eu une idée. « Jeya a combiné des écrans chimiques avec une technologie de séquençage d'ARN à cellules afin que nous puissions vérifier plusieurs lectures dans une seule expérience », a déclaré le Dr Chen.
Avec leur système, qu'ils appellent ChemperTurb-Seq, chaque cellule d'une expérience reçoit un code-barres unique et est traité pendant 48 heures avec un médicament unique à petite molécule. Après le traitement, l'équipe met en commun les cellules et séquentie l'ARN. Le code-barres indique aux chercheurs quelles cellules ont bien répondu à une certaine molécule. Toutes les données sont rendues publiques sur un site Web appelé ChemperTurrdb, qui est alimenté par un assistant d'intelligence artificielle similaire à Chatgpt.
Différences sexuelles
La réalisation de ChemperTurb-seq avec une lignée cellulaire bêta humaine a conduit à la découverte d'un prétraitement qu'ils ont appelé LIP. Cette combinaison de bêta-lipotrophine, du facteur de croissance de l'insuline-1 et de la prostaglandine E2 a stimulé la survie des cellules bêta et des îlots humains des donneurs lorsqu'il est transplanté par voie sous-cutanée dans un modèle de souris de diabète de type 1 par rapport aux témoins. Mais il y avait une prise.
Jeya a d'abord transplanté tout chez des souris femelles, et l'approche a très bien fonctionné, mais lorsqu'elle a transplanté les cellules prétraitées en souris mâles, elle a échoué. «
Dr Suibing Chen, professeur de chirurgie de la famille Kilts et directeur du Center for Genomic Health de Weill Cornell Medicine
Pour en revenir à la planche à dessin, l'équipe a utilisé ChemperTurb-seq pour prédire d'autres petites molécules qui pourraient aider les cellules à vivre plus longtemps chez les hommes. Le résultat a été un cocktail appelé LIPHS, qui comprenait les trois molécules de lèvres plus l'histamine et la sérotonine, qui ont réussi chez les hommes.
Armé de leur nouvelle technique, le groupe du Dr Chen mènera plus d'études pour voir si les résultats bénéficient de modèles précliniques supplémentaires. L'équipe ajoute également encore plus de données à petite molécule au site Web.
