Un grand nombre de nos médicaments et autres médicaments bioactifs sont basés sur des structures chimiques appelées «énantiomères» – des molécules qui sont des images miroir les unes des autres et ne sont pas superposables. Les N, N-acétals chiraux contenus dans les diurétiques tels que le bendrofluméthiazide et le thiabutazide, utilisés pour traiter l’hypertension artérielle et l’œdème, sont notables parmi eux.
Etant donné qu’un énantiomère et sa version d’image miroir ont souvent des activités biologiques différentes, avec une seule d’entre elles ayant une utilité pharmacologique, une synthèse «énantiosélective» ou asymétrique donnant l’énantiomère souhaité en plus grandes quantités est hautement souhaitable.
Dans le cas des N, N-acétals, plusieurs études ont démontré leur préparation énantiosélective à partir d’aldéhydes, d’aldimines ou d’énamines. Cependant, dans tous ces cas, leur partenaire réactionnel a été limité à l’aldéhyde ou aux imines. Bien que des cétones aient été employées, avec des exemples de synthèse de N, N-acétal énantiosélective réussie, leur utilisation – en général – n’est pas considérée comme efficace.
Dans une étude récente publiée dans Synthèse et catalyse avancées, des scientifiques de l’Institut de technologie de Nagoya (NITech) et de l’Université d’Osaka au Japon ont exploré cette situation avec une synthèse énantiosélective de N, N-acétals chiraux à partir de composés α-dicarbonylés – composés avec deux groupes carbonyl (cétone) sur l’α-carbone- -en présence de catalyseurs d’acide phosphorique imidazoline chiraux, et obtenu des rendements aussi élevés que 99% avec une énantiopureté maximale de 96%.
Notre étude présente la première formation hautement stéréosélective de N, N-acétals chiraux à partir d’a-cétoesters en utilisant un catalyseur original qui peut également être utilisé pour d’autres réactions de synthèse stéréosélectives. «
Shuichi Nakamura, responsable de l’étude et professeur, Nagoya Institute of Technology
Les scientifiques ont commencé par examiner la réaction du 2-aminobenzamide avec divers α-cétoesters en présence de différents catalyseurs.
Les α-cétoesters différaient les uns des autres par la nature du groupe fonctionnel attaché au carbone α, tandis que les catalyseurs choisis étaient l’acide bis (imidazoline) -phosphorique avec différents substituants fixés à l’azote dans le cycle imidazoline, mono-imidazoline- l’acide phosphorique et deux acides phosphoriques chiraux du commerce.
Parmi ces diverses combinaisons, les scientifiques ont trouvé le meilleur rendement (99%) et énantiopureté (92%) dans le cas de l’α-cétoester avec un groupe benzhydryle et un catalyseur d’acide bis (imidazoline) -phosphorique avec un groupe 1-naphtalènesulfonyle.
Les scientifiques ont ensuite examiné la réaction de divers aminobenzamides (portant soit un groupe méthyle donneur d’électrons ou des groupes fluoro, chloro et bromo attracteurs d’électrons) avec différents α-cétoesters (contenant le même groupe benzhydryle mais différents groupes fonctionnels à la place d’un phényle antérieur. groupe) en conservant le même catalyseur d’acide bis (imidazoline) -phosphorique avec un groupe 1-naphtalènesulfonyle. Toutes les combinaisons ont montré un bon rendement (77-95%) avec une énantiosélectivité élevée (82-96%).
En outre, l’équipe a examiné la synthèse énantiosélective des N, N-acétals via la réaction de la N-benzyl isatine (un α-cétoamide cyclique), du benzil (une dicétone acyclique) et du benzaldéhyde avec du 2-aminobenzamide pour le même catalyseur. Les trois réactions ont donné des produits avec une énantiopureté élevée (91-93%).
L’équipe a également proposé un mécanisme possible pour la réaction de formation de N, N-acétal correspondant au meilleur rendement (99%), impliquant un intermédiaire cétimine avec un groupe amide qui permet d’éviter la répulsion stérique entre le groupe phényle sur l’imidazoline, permettant la formation de un isomère (R) à énantiopureté élevée.
Bien que le mécanisme soit encore spéculatif et nécessite des recherches plus approfondies, les scientifiques sont enthousiasmés par les implications potentielles des résultats expérimentaux. «Notre nouvelle méthode permettra la synthèse de candidats médicaments pharmaceutiques qui sont actuellement difficiles à synthétiser, et peut même potentiellement aider à créer et à fournir aux gens de nouveaux et meilleurs médicaments à l’avenir», conclut le professeur Nakamura.
Maintenant, ce sont des conséquences prometteuses à espérer!
La source:
Institut de technologie de Nagoya
Référence du journal:
Nakamura, S., et al. (2020) Synthèse énantiosélective catalytique de N, N-acétals à partir de composés α-dicarbonylés à l’aide de catalyseurs d’acide imidazoline-phosphorique chiraux. Synthèse et catalyse avancées. doi.org/10.1002/adsc.202001128.
