Pendant des décennies, les scientifiques du monde entier ont étudié les méthodes pour mesurer avec précision la perméabilité des médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique, une couche compacte de cellules qui protègent le cerveau des substances et microbes potentiellement dangereux. Ils ont lutté avec un certain nombre de paramètres, tels que le flux sanguin et la liaison aux protéines plasmatiques, qui se sont révélées avoir un impact sur la perméabilité de différentes manières.
Dans la recherche publiée dans le numéro de décembre 2024 de Fluides et barrières du SNC (« La perméabilité endothéliale du cerveau, le transport et le débit évalués sur 10 ordres de grandeur en utilisant la technique de perfusion cérébrale in situ »), Quentin R. Smith, Ph.D., du Département des sciences pharmaceutiques du Texas Tech University Health Sciences Center ( Ttuhsc) Jerry H. Hodge School of Pharmacy, a cherché à réconcilier les écarts dans le domaine et à fournir des méthodes précises pour mesurer la perméabilité sur une plage très large s'étendant de la traversée peu de compléments polaires (composés avec une charge positive ou négative) pour traverser rapidement le traversée du nerf central approuvé le nerf central a approuvé le nerf central approuvé rapidement ou négatif) pour traverser rapidement le croisement a approuvé le nerf central central. Médicaments cliniques du système (SNC).
Les fluides et les barrières du SNC sont le journal phare du champ de barrière hémato-encéphalique, avec un facteur d'impact de la revue de 5,9, le plaçant dans le top 5 à 6% de toutes les revues. Lors de la revue du manuscrit du Journal, le document a été décrit comme « l'évolution du jeu » et « … clairement le manuscrit le plus important pour quiconque qui se considère à étudier la livraison de drogues en vivo (dans un organisme vivant). »
L'équipe de Smith pour le projet comprenait Haritha Mandula, Ph.D., Jagan Mohan R. Parepally, Ph.D., Fancy Thomas, Ph.D., Helen R. Thorsheim, Ph.D., Abraham J. Al – Ahmad, Ph.D., et Thomas J. Abbruscato, Ph.D., tous du Département des sciences pharmaceutiques du TTUHSC; Jun Oki, Ph.D., du Département des sciences pharmaceutiques du TTUHSC et de l'Institut national du vieillissement; Per Ask, Ph.D., de l'Université de Linköping (Linköping, Suède); David S. Hage, Ph.D., de l'Université du Nebraska-Lincoln; et Peter J. Robinson, Ph.D., de l'Institut national du vieillissement.
Smith, qui a commencé à étudier la barrière hémato-encéphalique en 1981 tout en travaillant aux National Institutes of Health, a déclaré qu'il y avait eu beaucoup de confusion dans le domaine concernant la capacité des médicaments à traverser le système vasculaire du cerveau, qui pour de nombreux agents est très restrictif et forme le cœur de ce qui est appelé «barrière hémato-encéphalique». Controversy grew regarding how best to accurately assess barrier permeability, distinct from factors such as blood flow and plasma protein binding, which greatly influence brain uptake, particularly for more lipophilic agents (those which dissolve in lipids or fats), which includes the great majority of Médicaments actuellement utilisés dans le traitement des troubles du SNC.
Les chercheurs se demandaient comment mesurer au mieux la perméabilité, et aucune approche unique à ce moment-là n'a donné de réponse claire. Certains scientifiques sont revenus à la mesure la plus simple, comme le rapport de concentration cérébral / sang. Mais il n'y avait aucun accord large sur la perméabilité, en particulier pour les agents dans le domaine supérieur de la solubilité lipidique, qui comprend la plupart des agents cliniques. Notre point de vue était de revenir en arrière et de développer très systématiquement un modèle et un ensemble de données très robustes, permettant de déterminer très attentivement la perméabilité, l'ajustement et l'intégration mathématique des contributions du flux sanguin et de la liaison intravasculaire, ainsi que d'autres facteurs. Les résultats étaient frappants, fournissant des valeurs 10, 100 et 500 fois supérieures aux estimations préalables. »
Quentin R. Smith, Ph.D., Département des sciences pharmaceutiques, Texas Tech University Health Sciences Center
L'équipe du projet a évalué 120 composés, révélant que de nombreux médicaments actuels du SNC imprègnent la barrière et équilibrent dans le cerveau en moins de 10 minutes. Les résultats ont contesté la littérature précédente et ont démontré que le taux d'équilibrage pour un nombre important de médicaments du SNC est beaucoup plus important que celle précédemment réalisée.
« Nous avons montré que bon nombre des médicaments utilisés et approuvés pour l'absorption du SNC entrent assez bien dans le cerveau », a déclaré Smith. « Ils ont suivi le processus d'approbation de la FDA (Food and Drug Administration), et ils ont été sélectionnés essentiellement pour leur capacité à dépasser la barrière hémato-encéphalique. Un bon nombre d'agents dans la benzodiazépine, antidépresseurs, antipsychotiques, stimulants Et les médicaments antiépileptiques entrent aussi rapidement que le flux sanguin peut les livrer.
Le projet a également souligné le rôle des protéines plasmatiques qui, pour de nombreux agents lipophiles, peuvent jouer un rôle supplémentaire d'administration du cerveau au-delà de celui du médicament gratuit dans le plasma. En effet, les médicaments liés au plasma peuvent se dissocier pour maintenir la concentration de médicament libre interasculaire, qui, autrement, montrerait une déplétion rapide dans des conditions d'extraction plus élevée (50-99%). Smith a déclaré que Valium est un bon exemple de médicament qui montre ce comportement. Dans l'état de l'absorption rapide, le valium de la piscine plasmatique liée aux protéines peut se redistribuer pour maintenir des niveaux libres pour maintenir l'absorption de 10 à 20 fois supérieure à celle autorisée par la piscine libre seule.
« Nos données ont expliqué les résultats de nombreuses études antérieures où le rôle du médicament lié aux protéines était en question », a déclaré Smith. « Avec notre nouveau modèle, les résultats fournissent une réponse simple cohérente sur le terrain. C'était vraiment très excitant d'avoir ces moments » aha « où tout se réunit, et vous vous dites: » Oh, c'est ainsi que tout fonctionne « . »
Un exemple où le nouveau modèle fournit un aperçu précieux concerne le traitement urgent des crises d'épilepsie répétitives. Lorsqu'un patient connaît une série de crises en succession rapide, il est extrêmement difficile pour le cerveau, ce qui fait que certaines cellules se surmenaient et s'épuisent. Smith a déclaré que le traitement de cette condition est une urgence médicale où littéralement « le temps est le cerveau », donc les médecins veulent un agent avec un format d'administration simple qui arrête les crises le plus rapidement possible.
Au cours du développement de ces produits, il y a eu une discussion importante sur lequel l'agent a montré la plus grande perméabilité cérébrale. L'équipe de Smith a étudié de nombreux agents utilisés dans le traitement de cette condition, et ils ont constaté que la plupart avaient des valeurs très élevées dans leur modèle. En termes de réalisation rapide des niveaux thérapeutiques, Smith a déclaré que d'autres facteurs pourraient bien être plus importants, y compris le site d'administration et la façon dont l'absorption rapide provient de ces sites dans des conditions réelles dans le domaine. Les résultats ont également des implications importantes pour les conditions de faible circulation sanguine du cerveau, comme dans un accident vasculaire cérébral ischémique ou des saignements cérébraux.
« Il y a un certain nombre de divergences dans la littérature, et nous montrons comment ceux-ci se déroulent », a déclaré Smith. « L'ensemble des données donne une relation linéaire pour la perméabilité qui contient plus de 10 ordres de grandeur dans la solubilité lipidique du soluté. Nous avons également trouvé une forte relation inverse avec la taille du médicament qui était très statistiquement significative. Dans l'ensemble, nous avons représenté plus de 95% des Variabilité des données des médicaments qui traversent la barrière hémato-encéphalique par diffusion passive. «
L'étude a également examiné les composés qui n'entrent pas bien dans le cerveau. C'est souvent parce que le composé est polaire ou très chargé. De plus, un nombre important de composés biologiques sont transportés hors du cerveau par des transporteurs d'efflux actifs. Ces transporteurs d'efflux ont un rôle très important. Les scientifiques ont spéculé sur la fraction des médicaments qui traversent bien la barrière. La plupart des estimations actuelles affirment que 95 à 99% sont tenues à l'écart, bien que Smith soupçonne que le nombre réel est inférieur – peut-être 65 à 80%.
Smith a dit qu'il avait beaucoup appris au cours de ses 50 années de travail et plus de travail en science. Il s'attend à ce que 30 ans, le champ de barrière hémato-encéphalique sera bien en avance sur ce qui est connu aujourd'hui.
« C'est l'un des grands plaisirs d'être un scientifique », a déclaré Smith. « Nous obtenons un siège au premier rang dans un film montrant comment fonctionne la vie et quels sont les facteurs critiques derrière beaucoup de choses. Et nous sommes si fiers que ce travail est favorisé et soutenu par TTUHSC. La totalité des avancées biomédicales est vraiment incroyable. »
