Une équipe de recherche de l’Institut Leibniz pour la recherche sur les produits naturels et la biologie des infections – Institut Hans Knöll (Leibniz-HKI) à Iéna, en Allemagne, a développé une nouvelle méthode pour produire des produits naturels complexes dans les amibes. Ces polycétides comprennent divers antibiotiques mais aussi l’acide olivétolique, un précurseur de l’ingrédient actif à base de plantes, le tétrahydrocannabinol (THC). Les résultats ont été publiés dans Biotechnologie naturelle.
Les polykétides sont des produits naturels avec une large gamme d’applications thérapeutiques. Parmi eux se trouvent des compléments alimentaires, divers antibiotiques tels que l’érythromycine et l’un des principaux précurseurs des cannabinoïdes : l’acide olivétolique. Il est nécessaire à la synthèse du tétrahydrocannabinol (THC). L’utilisation médicale de cette substance psychoactive fait l’objet de recherches intensives et est déjà utilisée pour soulager, entre autres, les patients souffrant de maladies neurologiques et de douleurs.
Le THC est un ingrédient naturel de la plante de cannabis. « Cependant, isoler le THC sous sa forme pure de l’abondance de substances est très complexe », explique Falk Hillmann, chef du groupe de recherche junior « Evolution of Microbial Interactions » à Leibniz-HKI et co-responsable de l’étude. La synthèse chimique du THC, en revanche, est coûteuse et le rendement est faible. C’est pourquoi lui et une équipe étudient comment de telles substances végétales peuvent être produites efficacement par biotechnologie.
« Jusqu’à présent, des bactéries telles que Escherichia coli ou la levure Saccharomyces cerevisiae sont principalement utilisés, mais aucun d’eux n’est un producteur indigène de produits naturels », explique Vito Valiante, responsable du groupe de recherche junior « Biobricks of Microbial Natural Product Syntheses » au Leibniz-HKI. En conséquence, un grand nombre de modifications génétiques est nécessaire pour permettre la synthèse dans ces organismes modèles classiques. L’équipe de recherche est donc à la recherche d’alternatives. Un candidat prometteur est l’amibe Dictyostelium discoideum, qui possède déjà de nombreux gènes biosynthétiques pour la production de produits naturels tels que les polycétides. « En examinant de plus près les gènes, nous avons remarqué que certains présentent une grande similitude avec les gènes biosynthétiques des plantes », a déclaré la première auteure Christin Reimer, qui travaille sur le sujet pour son doctorat.
Pour tester à quel point D. discoideum convient comme organisme châssis pour la production biotechnologique, les chercheurs ont d’abord demandé à l’amibe de produire le complément alimentaire resvératrol, également un polykétide. Ensuite, ils ont incorporé l’enzyme végétale qui produit l’acide olivétolique précurseur du THC dans le génome de l’amibe. Cependant, l’ajout de précurseurs chimiques était encore nécessaire pour permettre la synthèse.
Pour contourner cela, les chercheurs ont profité des propriétés naturelles de l’amibe et ont combiné l’enzyme végétale avec une enzyme amibienne. « L’amibe est capable de produire le précurseur requis, une unité d’hexane, directement sur place », explique Hillmann. Ainsi, l’équipe de recherche a réussi à produire une enzyme hybride inter-règne fonctionnelle qui produit de l’acide olivétolique sans aucun autre additif.
Grâce à nos recherches, nous avons montré que l’amibe Dictyostelium peut être utilisé comme plate-forme de production biotechnologique pour les produits naturels à base de polykétide. »
Christin Reimer, premier auteur
Les chercheurs ont déjà déposé un brevet pour le procédé et s’efforcent de l’améliorer en permanence. « Notre prochain objectif est d’insérer les deux enzymes qui manquent encore afin de pouvoir produire le produit final THC dans les amibes », explique Hillmann.
De plus, une équipe de la Bio Pilot Plant du Leibniz-HKI a également été impliquée dans la recherche. Johann Kufs, co-auteur principal de l’étude aux côtés de Reimer, est chargé de développer et d’optimiser le procédé de synthèse pour une application industrielle.
Le travail a été soutenu par le programme de groupe de recherche de l’état de Thuringe avec un financement du Fonds social européen ainsi que par le ministère fédéral allemand de l’éducation et de la recherche (BMBF) – entre autres, dans le cadre du « GO-Bio initial » programme.
