Pour beaucoup d’entre nous, les « protéines » sont l’élément clé d’une commande alimentaire. Cependant, au-delà de votre choix préféré de viandes ou d’alternatives à base de plantes, les protéines englobent une large classe de biomolécules complexes dont la structure chimique est codée dans nos gènes. Les protéines ont des fonctions essentielles dans les cellules vivantes : elles aident à réparer et à construire les tissus corporels, à stimuler les réactions métaboliques, à maintenir le pH et l’équilibre hydrique et à maintenir notre système immunitaire fort.
Pour remplir leurs fonctions importantes, de nombreuses protéines possèdent une structure moléculaire dynamique capable d’adopter de multiples conformations. Depuis longtemps, les scientifiques soupçonnent que les protéines ne changent pas de forme au hasard. Au lieu de cela, ils semblent se déplacer selon des rythmes profonds et lents, comme un bâtiment qui se balance doucement au gré du vent plutôt que de trembler violemment. Ces rythmes lents guident la manière dont une protéine se plie, se tord et se déplace entre ses différentes formes. Si l’on pouvait comprendre ces rythmes, on pourrait peut-être prédire – et même accélérer – les mouvements de la protéine.
Le problème est que de nombreux outils dont disposent les scientifiques pour faire des prédictions sur le mouvement moléculaire ont été conçus pour des cas plus simples. Ils fonctionnent bien pour les petites vibrations rapides, comme le tremblement rapide d’une corde de guitare. Mais les mouvements lents et rapides des protéines sont différents. Ils sont désordonnés, inégaux et irréguliers.
Récemment, le groupe de recherche du professeur agrégé Matthias Heyden de l'École des sciences moléculaires de l'ASU a trouvé une nouvelle voie à suivre. Ils ont développé une méthode permettant de distinguer ces mouvements lents et importants à partir de courtes simulations informatiques – des instantanés ne durant que des milliardièmes de seconde. Mieux encore, la méthode est remarquablement fiable : exécutez-la encore et encore, et elle raconte à chaque fois la même histoire. Ils ont récemment publié ce travail dans Avancées scientifiques.
Une meilleure compréhension des fluctuations des protéines permet à son tour de prédire les mouvements plus importants dont la protéine est capable, et cette connaissance peut grandement améliorer la conception des médicaments, permettre des traitements contre le cancer plus efficaces et aider à trouver une solution à la résistance aux antibiotiques.
« En bref, nous avons ressuscité une idée de longue date selon laquelle les transitions conformationnelles dans les protéines sont liées à des vibrations basse fréquence », décrit Heyden comme l'approche de son équipe.
« Nous avons développé une méthode pour identifier ces vibrations grâce aux fluctuations naturelles provoquées par des collisions moléculaires. Les mouvements naturels se démarquent s'ils sont analysés avec les bons outils.
Cela peut être comparé à une porte déverrouillée : nous pouvons sentir rapidement si nous avons besoin de pousser ou de tirer, alors qu'il est toujours difficile d'essayer de tirer la porte vers le haut et de la faire sortir de ses charnières. La clé est que nous n’avons pas besoin d’exécuter le mouvement dans son intégralité pour réaliser ces différences. À l’échelle moléculaire, il suffit même d’observer de minuscules fluctuations toujours présentes à température ambiante. »
Heyden continue d'expliquer que : « Connaître les vibrations basse fréquence d'une protéine devrait nous permettre d'accélérer l'échantillonnage des transitions conformationnelles dans les simulations de dynamique moléculaire. »
Une fois ces rythmes cachés découverts, ils les utilisèrent comme des rails de guidage. Dans des simulations de cinq protéines très différentes. Ils ont doucement poussé chaque protéine à suivre ses voies naturelles, l’encourageant à explorer toutes les formes qu’elle préfère adopter. Cette approche leur a permis de cartographier le paysage de la protéine (où elle aime s'attarder, où elle résiste au changement et quelle quantité d'énergie il faut pour passer d'une forme à une autre) avec une précision impressionnante.
Heyden poursuit en expliquant que dans le contexte de développements récents tels qu'AlphaFold, qui peut prédire les structures des protéines basées uniquement sur leur séquence, des méthodes de simulation rapides comme celle que son équipe a développée permettront la génération d'ensembles de données qui étendent la relation « séquence à structure » capturée par AlphaFold aux relations « séquence à structure à dynamique ».
Ce qui rend cela particulièrement excitant, c’est la vitesse. En exploitant de puissants processeurs graphiques sur le supercalculateur « Sol » de l’ASU, ils peuvent désormais observer les protéines subir des changements de forme significatifs en moins d’une journée. Ce qui nécessitait autrefois des semaines, voire des mois de calcul, peut désormais se produire du jour au lendemain.
C'est important car la plupart des protéines conçues aujourd'hui sont rigides et ternes par rapport aux créations de la nature. Ils conservent bien leur forme, mais ils ne font pas grand-chose. En comprenant le mouvement et le changement, les scientifiques pourraient concevoir des protéines qui s'activent lorsqu'une petite molécule se lie, agissent comme des détecteurs sensibles ou effectuent des réactions chimiques comme des enzymes naturelles.
Il y a aussi une autre récompense. De nombreuses cibles médicamenteuses importantes fonctionnent grâce à une communication subtile et à longue distance au sein de la protéine : touchez-la à un endroit et quelque chose change au loin. Ces effets « allostériques » sont notoirement difficiles à étudier. Grâce à des simulations plus rapides et plus révélatrices, les chercheurs peuvent enfin observer ces conversations internes se dérouler, ouvrant la voie à des médicaments qui ajustent le comportement des protéines avec moins d'effets secondaires.
En bref, en apprenant à écouter la musique lente des protéines, les scientifiques commencent à comprendre non seulement ce que sont les protéines, mais aussi comment elles vivent. Ce qui nécessitait autrefois une profonde intuition et une sélection manuelle minutieuse des variables pouvait désormais être réalisé de manière systématique et efficace.
Cette génération d’ensembles conformationnels à haut débit a ouvert une nouvelle porte. Avec des ensembles de données plus riches et plus diversifiés, les chercheurs pourraient former des modèles d’apprentissage automatique de nouvelle génération capables de comprendre les relations entrelacées entre la séquence, la structure et la dynamique des protéines.
Ce travail a été soutenu par la National Science Foundation (CHE-2154834) et les National Institutes of Health (R01GM148622).
