Selon des chercheurs de Stanford Medicine, une petite molécule qui améliore la force chez des souris de laboratoire blessées ou âgées le fait en rétablissant les connexions perdues entre les nerfs et les fibres musculaires.
La molécule bloque l’activité d’une enzyme associée au vieillissement, ou gérozyme, appelée 15-PGDH, qui augmente naturellement dans les muscles à mesure qu’ils vieillissent. L’étude a montré que les niveaux de gérozyme augmentent dans les muscles après une lésion nerveuse et qu’il est répandu dans les fibres musculaires des personnes atteintes de maladies neuromusculaires.
La recherche est la première à montrer que les motoneurones endommagés – ; nerfs reliant la moelle épinière aux muscles – ; peut être amené à se régénérer en réponse à un traitement médicamenteux et que la force et la masse musculaire perdues peuvent être au moins partiellement récupérées. Cela suggère que, si des résultats similaires sont observés chez l’homme, le médicament pourrait un jour être utilisé pour prévenir la perte de force musculaire due au vieillissement ou à une maladie ou pour accélérer la guérison d’une blessure.
On estime que la sarcopénie, ou fragilité musculaire débilitante, touche environ 30 % des personnes de plus de 80 ans et coûte aux États-Unis environ 380 milliards de dollars chaque année.
Il existe un besoin urgent et non satisfait de traitements médicamenteux susceptibles d’augmenter la force musculaire en raison du vieillissement, d’une blessure ou d’une maladie. C’est la première fois qu’il est démontré qu’un traitement médicamenteux affecte à la fois les fibres musculaires et les motoneurones qui les stimulent à se contracter afin d’accélérer la guérison et de restaurer la force et la masse musculaire. C’est unique. »
Helen Blau, PhD, professeur de microbiologie et d’immunologie
Blau, professeur à la Fondation Donald E. et Delia B. Baxter et directeur du laboratoire Baxter pour la biologie des cellules souches, est l’auteur principal de l’étude, publiée en ligne le 11 octobre dans Médecine translationnelle scientifique. Le chercheur postdoctoral Mohsen Bakooshli, PhD, et l’ancien chercheur postdoctoral Yu Xin Wang, PhD, sont les principaux auteurs de l’étude. Wang est maintenant professeur adjoint au Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute à San Diego.
Faire face à la perte de force
Cette découverte est la dernière du laboratoire Blau qui vise à comprendre comment les muscles s’affaiblissent en raison du vieillissement ou d’une maladie, et s’il est possible de lutter contre ce déclin. En 2021, le groupe a montré que le blocage de l’activité du 15-PGDH chez des souris de laboratoire âgées de 24 mois améliore considérablement la force et l’endurance des jambes des animaux lorsqu’ils courent sur un tapis roulant. (Les souris de laboratoire vivent généralement entre 26 et 30 mois.) Mais on ne sait pas exactement comment.
La nouvelle recherche montre que l’effet est dû à la restauration des connexions perdues entre les nerfs et les muscles. Ces connexions, appelées jonctions neuromusculaires, permettent au cerveau de signaler aux muscles de se contracter, ce qui nous permet de prendre un verre d’eau, de courir jusqu’à la boîte aux lettres ou de hisser un tout-petit dans un siège d’auto. À mesure que nous vieillissons, certaines de ces connexions se perdent, ce qui entraîne une diminution de la puissance des contractions musculaires et une atrophie des muscles. Les gens perdent généralement de la masse musculaire et de la force – ; jusqu’à 10 % par décennie – ; après l’âge de 50 ans.
Des conditions autres que le vieillissement peuvent également déstabiliser ces connexions, notamment la désutilisation des muscles due à l’alitement après une maladie ou une blessure, ou des maladies entraînant une fonte musculaire comme l’amyotrophie musculaire spinale ou la sclérose latérale amyotrophique (également connue sous le nom de SLA).
Les recherches antérieures de Blau ont montré qu’une molécule appelée PGE2 est essentielle au fonctionnement des cellules souches des fibres musculaires qui réparent les dommages – ; y compris les microdéchirures dues à l’exercice qui entraînent une augmentation de la masse et de la force musculaire. Ils ont ensuite montré que les taux de 15-PGDH, qui dégrade la PGE2, augmentent dans les muscles avec l’âge et que la perte de force liée à l’âge pourrait être compensée en inhibant l’activité de cette enzyme dégradant la PGE2.
« La PGE2 fait partie du mécanisme naturel de guérison du corps et ses niveaux augmentent dans les muscles après une blessure », a déclaré Blau. « Nous voulions savoir comment l’âge déclenche une augmentation de la 15-PGDH, et donc la dégradation et la perte de la PGE2. »
Un manque de nerfs
Les chercheurs savaient que les muscles devenaient moins innervés ou moins infiltrés de nerfs à mesure que les humains et les animaux vieillissaient. Ils se sont demandés si cette perte pourrait être à l’origine de l’augmentation des niveaux de 15-PGDH.
« Nous avons constaté que lorsque vous coupez le nerf qui innerve les muscles des pattes des souris, la quantité de 15-PGDH dans le muscle augmente rapidement et considérablement », a déclaré Blau. « C’était une nouvelle découverte passionnante. Mais ce qui nous a le plus surpris, c’est que lorsque ces souris sont traitées avec un médicament qui inhibe l’activité de la 15-PGDH, le nerf repousse et entre en contact avec le muscle plus rapidement que chez les animaux témoins, et que cela conduit à une récupération plus rapide de la force et de la fonction.
Des expériences supplémentaires ont montré que le traitement avec le médicament rétablissait les jonctions neuromusculaires perdues au cours du vieillissement et augmentait la force et la fonction musculaires chez les vieilles souris de laboratoire. Les chercheurs ont également identifié des amas discrets de 15-PGDH dans les fibres musculaires de personnes atteintes de plusieurs types de troubles neuromusculaires, ce qui suggère que le gérozyme pourrait jouer un rôle dans l’apparition de ces troubles chez l’homme.
Blau et ses collègues prévoient d’étudier au niveau moléculaire comment la croissance neuronale est stimulée en bloquant l’activité de la 15-PGDH. Blau a également cofondé une société, Epirium Bio, pour développer des médicaments similaires destinés à être utilisés chez l’homme. Bien que son laboratoire mène encore des études sur les animaux, la société espère lancer un essai clinique d’ici environ un an.
« Nos prochaines étapes consisteront à examiner si le blocage de la fonction 15-PGDH chez les personnes atteintes d’amyotrophie spinale peut augmenter la perte de force musculaire en combinaison avec une thérapie génique ou d’autres traitements », a déclaré Blau. « Nous étudions également la SLA pour voir si quelque chose comme ça pourrait aider ces patients. C’est vraiment excitant de pouvoir affecter à la fois la fonction musculaire et la croissance des motoneurones. »
La recherche a été financée par les National Institutes of Health (subventions K99NS120278, R00NS120278, R01-AG020961, R01-AG069858 et R01-RHG009674), les Instituts canadiens de la santé, une subvention pilote de recherche translationnelle et de médecine appliquée de Stanford, le Donald E. et Fondation Delia B. Baxter, Fondation Li Ka Shing, Milky Way Research Foundation et California Institute for Regenerative Medicine.
Blau est l’inventeur de plusieurs brevets liés à la recherche et co-fondateur, consultant et actionnaire d’Epirium Bio, qui détient des brevets sous licence concernant l’inhibition de la 15-PGDH pour améliorer la force musculaire.
