Des chercheurs de City St George's, Université de Londres, ont utilisé une nouvelle technique de diffusion des rayons X de très haute précision pour dévoiler l'emplacement et l'identité des ions métalliques dans les bactéries qui sont essentiels au fonctionnement optimal des antibiotiques.
De nombreux types de bactéries produisent une molécule enzymatique appelée topoisomérase IV, qui démêle et sépare l'ADN nouvellement répliqué dans des structures complexes au sein des bactéries pour permettre aux cellules de se diviser et de se multiplier.
Les médicaments antibactériens appelés fluoroquinolones – par exemple la délafloxacine – qui peuvent tuer un large éventail de bactéries « recherchent » les ions magnésium et se lient à cette structure complexe. Une fois lié, le médicament exerce ses effets mortels en bloquant le fonctionnement de la topoisomérase et empêche finalement les cellules bactériennes de se multiplier.
En utilisant des faisceaux de rayons X à deux énergies définies, l’équipe a déterminé l’emplacement exact des ions magnésium liés au médicament et à l’enzyme et, pour la première fois au monde, a identifié la présence d’ions potassium et chlorure dans le complexe enzymatique.
Les chercheurs affirment que cette avancée pourrait initier le développement de nouveaux médicaments antibactériens pour un large éventail de maladies.
La recherche, publiée dans PNASa été co-dirigé par le professeur Mark Fisher de l'Institut de recherche en neurosciences et biologie cellulaire de la ville de St George's, Université de Londres, en collaboration avec des scientifiques de l'Imperial et de Diamond Light Source.
Le professeur Mark Fisher, professeur de biologie moléculaire à la St George's School of Health and Medical Sciences de City St George's, Université de Londres, qui a codirigé l'étude, a déclaré :
« De nombreuses enzymes et médicaments importants qui tuent les bactéries dépendent des ions métalliques pour leurs activités. Notre percée utilisant la diffusion des rayons X a dévoilé les identités et les emplacements des ions métalliques plus précisément qu'auparavant et devrait être le tremplin pour de nouveaux progrès en enzymologie et dans le développement de médicaments. «
La diffusion des rayons X étudie la quantité d'énergie produite par les ions métalliques lorsqu'un faisceau de rayons X est appliqué. Le changement d'énergie libéré lorsque des faisceaux de rayons X d'énergies différentes sont utilisés révèle l'identité des différents ions métalliques et leur emplacement dans les structures biologiques.
Au synchrotron Diamond Light Source, les rayons X de la ligne de lumière I23 ont fourni de nouvelles informations sur la topoisomérase IV liée à la delafloxacine de Streptococcus pneumoniaeune bactérie qui est la principale cause de pneumonie communautaire et provoque d'autres maladies potentiellement mortelles, notamment la méningite et la septicémie. La pneumonie à pneumocoque est répandue chez les jeunes et les personnes âgées et est responsable d'environ un million de décès dans le monde chez les enfants de moins de cinq ans chaque année.
Cette meilleure compréhension des fluoroquinolones, de leurs cibles topoisomérase et du rôle des ions magnésium, potassium et chlorure facilitera, espérons-le, la conception de médicaments pour contrer le problème croissant des maladies pharmacorésistantes.
Professeur Mark Fisher, professeur de biologie moléculaire à la St George's School of Health and Medical Sciences de City St George's, Université de Londres
Ce travail fait suite à une collaboration de longue date avec le biologiste structural et professeur co-directeur Mark Sanderson à l'Imperial, qui, ensemble, ont résolu la structure de nombreux complexes topoisomérase-médicament qui sont essentiels pour faire progresser le développement de médicaments antibactériens.
Le professeur Mark Sanderson, co-responsable de l'étude à l'Imperial, a déclaré :
« Cette recherche n'aurait pas été possible sans le regroupement de groupes de City St George's, Imperial et du synchrotron Diamond dotés d'expertises très différentes pour résoudre des questions clés sur le rôle catalytique et structurel des ions dans les topoisomérases à ADN. »
Cette recherche a été soutenue par le Conseil de recherches médicales (MRC).
