Imaginez une percée dans le traitement du cancer où seules les cellules malignes sont ciblées, épargnant les cellules hôtes saines; ou les patients atteints de synthèse anormale des protéines sont traités pour produire une protéine saine. Hiroshi Abe et ses collègues de l'Université Nagoya ont identifié deux applications, entre autres, dans une nouvelle étude. Leur approche innovante, rapportée dans Biotechnologie de la nature, Appelé le mécanisme de traduction interne initié par CAP (ICIT), introduit un nouveau moyen de «changer» la synthèse des protéines uniquement dans les cellules cibles, créant des protéines saines pour traiter les maladies ou les protéines toxiques pour tuer des cellules indésirables.
Plafonnement de l'ARNm circulaire d'une manière nouvelle
ICIT s'appuie sur la promesse des ARNm circulaires, une nouvelle génération de traitements d'ARNm connus pour leur stabilité et leurs effets inflammatoires réduits par rapport aux ARNm linéaires traditionnels. Contrairement aux ARNm linéaires, les ARNm circulaires sont moins sensibles à la dégradation enzymatique en raison de leur manque de structures terminales, offrant un processus de traduction soutenu.
Cependant, un défi important avec les ARNm circulaires a été l'inefficacité de leur traduction à l'intérieur des organismes vivants. Les méthodes précédentes reposaient sur de longs sites d'entrée de ribosomes internes (IRES) pour l'introduction de l'ARNm, qui étaient difficiles à optimiser et souvent inefficaces. L'équipe d'Abe a surmonté cet obstacle en introduisant une structure de plafond dans l'ARNm circulaire lui-même. Cette structure de CAP interne déclenche l'initiation de la traduction, en contournant le besoin de séquences IRES et améliore considérablement l'efficacité de la synthèse des protéines.
Thérapie de précision
Abe et ses collègues ont développé deux créations. Parmi ceux-ci, Cap-CircRA a démontré des performances supérieures, synthétisant jusqu'à 200 fois plus de protéines que les ARNm circulaires couramment utilisés avec des séquences IRES. Surtout, cette synthèse a persisté pendant une période prolongée, même après que les structures d'ARNm traditionnelles ont commencé à se dégrader. Cette stabilité et cette capacité à cibler sélectivement les cellules font de CAP-CircRNA un candidat idéal pour développer des thérapies de précision.
Cette technologie devrait révolutionner la médecine de l'ARNm, notamment la thérapie par anticorps, l'édition du génome et la thérapie de remplacement des protéines. L'ARNm actuel est fondamentalement instable, nécessitant des injections constantes pour être utilisées pour des traitements tels que le remplacement des protéines, un problème que notre technique surmonte. En utilisant cela, nous pourrions traiter les maladies causées par une synthèse anormale des protéines, comme la dystrophie musculaire de Duchenne. «
Hiroshi Abe, Université Nagoya
Cibler les cellules cancéreuses
La capacité du mécanisme ICIT à contrôler la traduction des protéines au niveau unique offre également une approche transformatrice du traitement des cancers et d'autres maladies spécifiques aux tissus. En ciblant des marqueurs d'ARN spécifiques qui sont fortement exprimés dans les cellules malades, telles que celles trouvées dans le cancer du foie, l'ARNm ne peut instruire la synthèse des protéines que dans les cellules cibles. Cette précision réduit le risque d'effets hors cible et de réactions secondaires, qui sont des défis courants dans les traitements actuels. Pour tester son efficacité, l'équipe a conçu un ARN circulaire en utilisant ICIT pour cibler le HULC LNCRNA, un ARN qui se trouve couramment dans les cellules cancéreuses du foie. La présence de HULC LNCRNA a entraîné une augmentation de 50 fois de la synthèse des protéines, mettant en évidence la capacité des ICIT-RNA à différencier les cellules cancéreuses uniques des cellules normales.
« Cette percée ouvre la voie au développement de médicaments d'ARNm qui ciblent sélectivement les cellules malades sans effets indésirables », a déclaré Abe. « En utilisant un biomarqueur des cellules cancéreuses, nous pourrions concevoir un ARNm qui exprime une protéine toxique uniquement dans les cellules cancéreuses. La mort cellulaire programmée pourrait alors être induite par les cytokines. »
L'étude suggère également que des mécanismes de contrôle de traduction similaires pourraient se produire naturellement dans les cellules par l'interaction d'ARN et d'ARNm longs non codants. La compréhension de ces processus peut conduire à de nouvelles approches thérapeutiques pour une variété de maladies. La découverte de l'équipe ABE marque une progression importante en médecine de l'ARNm, ouvrant des possibilités passionnantes pour l'avenir des soins de santé personnalisés et précis.
