Les immunothérapies qui mobilisent le système immunitaire du patient pour lutter contre le cancer sont devenues un pilier du traitement. Ces thérapies, y compris la thérapie cellulaire CAR T, ont donné de bons résultats dans les cancers comme les leucémies et les lymphomes, mais les résultats ont été moins prometteurs dans les tumeurs solides.
Une équipe dirigée par des chercheurs du Penn State College of Medicine a repensé les cellules immunitaires afin qu'elles puissent pénétrer et tuer les tumeurs solides cultivées en laboratoire. Ils ont créé un interrupteur activé par la lumière qui contrôle la fonction des protéines associée à la structure et à la forme des cellules et l'ont incorporé dans des cellules tueuses naturelles, un type de cellule immunitaire qui combat les infections et les tumeurs. Quand ces cellules sont exposées à la lumière bleue, elles se transforment et peuvent alors migrer en sphéroïdes tumoraux – ; Tumeurs 3D cultivées en laboratoire à partir de lignées cellulaires de souris ou humaines – ; et tue les cellules tumorales. Cette nouvelle approche pourrait améliorer les immunothérapies cellulaires, ont indiqué les chercheurs.
Les résultats seront publiés cette semaine le 25 octobre dans le Actes de l'Académie nationale des sciences. Les chercheurs ont également déposé une demande provisoire pour breveter la technologie décrite dans le document.
Cette technologie est totalement hors des sentiers battus. Cela s’apparente à la thérapie cellulaire CAR T, mais ici, le principe directeur est la capacité des cellules à infiltrer la tumeur. Je ne connais pas d'autre approche qui s'en rapproche. »
Nikolaï Dokholian, auteur principal, G. Thomas Passananti Professeur au Penn State College of Medicine et professeur de biochimie et de biologie moléculaire
La thérapie cellulaire CAR T a été approuvée pour la première fois par la Food and Drug Administration en 2017 et a depuis lors démontré des résultats encourageants pour certains cancers, en particulier les cancers du sang. Les lymphocytes T, un globule blanc du système immunitaire, sont prélevés sur un patient et remaniés pour produire une protéine à leur surface qui se lie à une protéine cible spécifique des cellules cancéreuses. Lorsque les cellules CAR-T sont réinfusées au patient, elles tuent les cellules cancéreuses avec cette protéine cible.
Cependant, la thérapie par cellules CAR-T est moins efficace pour traiter les tumeurs solides, qui représentent environ 90 % des cancers humains adultes et 40 % des cancers infantiles, a déclaré Dokholyan. Les cellules immunitaires ne peuvent pas infiltrer le réseau dense de protéines et d’autres cellules entourant la tumeur, et l’environnement hostile inhibe leurs capacités à combattre la tumeur. De plus, l’énorme diversité des tumeurs solides rend difficile la localisation d’une protéine cible spécifique à attaquer. Pour améliorer les immunothérapies cellulaires contre les tumeurs solides, Dokholyan a déclaré que les cellules immunitaires doivent être capables de contourner les défenses de la tumeur solide.
Utilisant la modélisation informatique, l'équipe a conçu et testé une version contrôlée par la lumière de la septine-7, une protéine interne essentielle au maintien du cytosquelette d'une cellule – ; la structure qui maintient la forme et l’organisation cellulaires. Ils ont inséré un domaine sensible à la lumière dans la septine-7 pour créer ce que Dokholyan a appelé « un régulateur allostérique ». La partie sensible à la lumière de la protéine est située loin du site actif de la protéine et n'interfère pas avec la structure et la fonction de la protéine jusqu'à ce qu'elle soit déclenchée. Le domaine est activé par la lumière bleue, qui active et désactive la fonction protéique.
Ils ont ensuite repensé les cellules immunitaires tueuses naturelles humaines avec la protéine septine-7 sensible à la lumière. En présence de lumière bleue, les chercheurs ont observé que le fonctionnement normal de la septine-7 était perturbé. Les cellules présentaient également une forme plus allongée, en forme de fuseau, et de plus grandes saillies s'étendant vers l'extérieur, ce qui aide la cellule à interagir avec son environnement et à se déplacer d'un endroit à un autre.
« Même si les cellules tueuses naturelles sont petites, environ 10 micromètres, lors de l'activation de cette protéine par la lumière bleue, les cellules immunitaires changent de forme et peuvent se faufiler dans de minuscules trous d'environ trois micromètres. C'est suffisant pour infiltrer les sphéroïdes tumoraux et les tuer du à l'intérieur », a déclaré Dokholyan.
Les chercheurs ont testé les cellules immunitaires tueuses naturelles remaniées avec deux types de sphéroïdes tumoraux solides, l’un créé à partir de cellules humaines de cancer du sein et l’autre avec des cellules humaines de cancer du col de l’utérus. En sept jours, ils ont tué les cellules tumorales. En revanche, les cellules tueuses naturelles qui n’avaient pas été remaniées ont attaqué le sphéroïde tumoral de l’extérieur mais ont été incapables de percer la tumeur. Finalement, la tumeur a continué à croître. Ils ont également repensé les cellules immunitaires de souris et les ont testées avec des sphéroïdes tumoraux fabriqués à partir de cellules de mélanome de souris.
Bien que les résultats soient solides, Dokholyan a souligné que ces travaux en sont encore à leurs stades préliminaires et que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer cette technologie en vue d’une utilisation thérapeutique potentielle. Il a déclaré qu'il espérait également explorer d'autres signaux d'activation susceptibles de moduler la fonction des protéines et le comportement cellulaire.
Parmi les autres auteurs de l'article de Penn State figurent Todd Schell, professeur de microbiologie et d'immunologie au Penn State College of Medicine ; Brianna Hnath, doctorante en génie biomédical ; Congzhou Mike Sha, étudiant titulaire d'un diplôme conjoint dans le programme de formation de scientifique médical MD/PhD ; et Lynne Beidler, technologue de recherche. Le premier auteur, Jiaxing Chen, était doctorant au moment où la recherche a été menée et est actuellement chercheur postdoctoral à l’Université de Pennsylvanie.
Le financement des National Institutes of Health et de la Fondation Passan a soutenu ce travail.
