Une nouvelle technologie combinant imagerie à haut débit et apprentissage automatique pourrait accélérer la découverte de médicaments pour lutter contre la tuberculose, qui depuis des générations a tué plus de personnes dans le monde que toute autre maladie causée par un seul agent -; 4 000 personnes chaque jour.
Le traitement actuel nécessite plusieurs médicaments pendant au moins six mois et parfois des années, et la résistance aux antibiotiques augmente, ce qui augmente l'urgence de trouver de nouveaux traitements.
Cependant, la découverte de médicaments nécessite généralement la production de centaines de dérivés d'un composé original afin de trouver la version la plus efficace.
La nouvelle technologie, baptisée MorphEUS (Morphological Evaluation and Understanding of Drug Stress), fournit un moyen rapide, efficace et économique de déterminer comment des composés spécifiques agissent pour détruire Mycobcterium tuberculosis (M. tb), la bactérie responsable de la tuberculose.
Nous avons un besoin urgent de thérapies antituberculeuses plus courtes et plus efficaces, et MorphEUS nous permet de dépister les candidats-médicaments, de voir comment ils affectent réellement la cellule et d'apprendre quels médicaments ont des moyens uniques de tuer M. tb.
Bree Aldridge, professeur agrégé de biologie moléculaire et de microbiologie, École de médecine de l'Université Tufts
Aldridge est également l'auteur principal de l'article associé sur la nouvelle plate-forme publié en ligne dans les Actes des Académies nationales des sciences (PNAS) le 17 juillet.
Aldridge et ses collègues ont appliqué MorphEUS à 34 antibiotiques actuellement disponibles pour lesquels des modes d'action étaient déjà établis et à trois composés non commerciaux. MorphEUS a catégorisé correctement les médicaments 94% du temps. Dans les autres cas, MorphEUS a identifié des voies cibles inconnues auparavant.
La recherche de nouveaux traitements antituberculeux a été entravée par les difficultés d'identification de l'activité biologique des composés au début du processus de découverte de médicaments et par la nécessité de clarifier le mécanisme d'action des thérapies existantes.
Les antibactériens tuent les agents pathogènes via des actions moléculaires spécifiques, par exemple en détruisant la paroi cellulaire du microbe ou en inhibant la synthèse des protéines. Les médicaments laissent des indices sur leur modus operandi particulier: l'effilochage physique caractéristique des cellules bactériennes, qui peut affecter la longueur, la largeur, la forme des structures comme le chromosome, la capacité de coloration et d'autres propriétés.
Le profilage morphologique pour catégoriser les médicaments en fonction de ces changements est bien établi avec des agents pathogènes tels que E. coli, mais l'équipe d'Aldridge a été la première à le tester avec M. tb.
«Nous avons constaté que les approches de profilage morphologique conventionnelles ne fonctionnaient pas avec M. tb, car la réponse inhérente de la bactérie au traitement était extrêmement variable et les changements de morphologie étaient beaucoup moins évidents que chez des bactéries comme E. coli», a déclaré Trever C. Smith II, co-premier auteur de l'article et chercheur postdoctoral au laboratoire Aldridge.
MorphEUS exploite cette variation en incorporant des mesures de l'hétérogénéité elle-même dans des profils morphologiques et en combinant cet ensemble de fonctionnalités améliorées avec l'apprentissage automatique et d'autres outils analytiques complexes.
Les réseaux et les matrices du réseau visualisent l'analyse des données. Par exemple, une grande partie de l'hétérogénéité des motifs de coloration chez M. tb est due à sa paroi cellulaire épaisse et complexe. Il y a une coloration accrue et moins de variation dans les schémas de coloration lorsque M. tb est traité avec des antibiotiques ciblant la paroi cellulaire par rapport à d'autres classes d'antibiotiques.
«Avec MorphEUS, nous avons utilisé la distribution de la coloration sur un grand nombre de bacilles pour apprendre comment chaque médicament agit sur M. tb, » dit Aldridge. « De même, nous avons examiné l'intensité de la coloration et la propagation de cette luminosité à travers des milliers de cellules pour identifier des motifs plus subtils. »
MorphEUS peut également déterminer si les médicaments ont des effets hors cible ou secondaires qui sont autrement difficiles à identifier. Ces mécanismes complexes d'action des médicaments peuvent être essentiels dans la conception de thérapies multidrogues.
«Nous nous attendons à ce que le succès de MorphEUS dans le profilage de l'action des médicaments dans un organisme comme M. tb avec une hétérogénéité inhérente significative et une sensibilité cytologique subtile le rendra utile dans d'autres pathogènes et types de cellules», a déclaré Aldridge, qui est également un membre du corps professoral de Tufts Center for Integrated Management of Antimicrobial Resistance, membre des facultés du programme d'immunologie et de microbiologie moléculaire de la Tufts Graduate School of Biomedical Sciences, et professeur associé adjoint à la Tufts University's School of Engineering.
MorphEUS, comme toutes les techniques de profilage cytologique, est basé sur des données et basé sur une classification parmi un pool d'autres profils. Il nécessite plusieurs profils représentatifs de M. tb traités avec des composés connus pour cibler la même large cible cellulaire.
Au fur et à mesure que l'ensemble de médicaments s'élargit, la précision et la résolution de MorphEUS s'amélioreront. MorphEUS est également limité dans sa capacité à identifier les voies cibles de composés avec de nouveaux mécanismes d'action qui sont différents des autres médicaments profilés dans l'ensemble de référence.
La source:
Référence du journal:
Smith, T. C., et al. (2020) Le profilage morphologique des bacilles tuberculeux identifie les voies d'action des médicaments. Actes de l'Académie nationale des sciences. doi.org/10.1073/pnas.2002738117.
