Un groupe de recherche international dirigé par l'UMC Utrecht a développé et caractérisé deux anticorps de première classe qui bloquent spécifiquement le récepteur IgG de haute affinité FcγRI. Leurs découvertes ouvrent de nouvelles perspectives pour la modulation thérapeutique de l’inflammation induite par FcγRI dans les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR), le lupus érythémateux disséminé (LED) et la thrombocytopénie immunitaire (ITP).
FcγRI, également connu sous le nom de CD64, est un récepteur de haute affinité présent sur les cellules myéloïdes qui se lie à la région Fc des anticorps d'immunoglobuline G (IgG). Il joue un rôle clé dans la défense immunitaire en déclenchant des fonctions cellulaires telles que la phagocytose et la production de cytokines. Dans une réponse immunitaire normale, FcγRI est activé par des complexes immuns – des groupes d’anticorps liés aux agents pathogènes, qui les marquent pour être éliminés. Cependant, dans les maladies auto-immunes, le système immunitaire cible par erreur les propres tissus de l'organisme (tels que les protéines articulaires dans la PR, les antigènes nucléaires dans le LED ou les plaquettes dans le PTI), ce qui entraîne la production d'auto-anticorps qui forment des complexes immuns. Ces complexes mal orientés activent inutilement FcγRI, provoquant une inflammation chronique et des lésions tissulaires ultérieures.
L'étude, dirigée par le professeur Jeanette Leusen, PhD du groupe de recherche sur la thérapie par anticorps du Centre d'immunologie translationnelle (UMC Utrecht) et réalisée par la doctorante Tosca Holtrop MSc, était un véritable effort d'équipe, en collaboration avec des experts de l'Université de Kiel (Allemagne), du centre médical de l'université de Leiden, de l'université d'Utrecht et de l'université Friedrich-Alexander d'Erlangen-Nürnberg (Allemagne).
Découverte d'anticorps de première classe
Depuis plus de 30 ans, les scientifiques tentent de générer des anticorps contre le domaine de liaison aux IgG du CD64, mais l'affinité extrêmement élevée du récepteur pour les IgG rendait cela impossible avec les technologies antérieures. En combinant la méthode d’immunisation unique de l’UMAB avec de nouvelles bibliothèques d’anticorps de présentation sur phage, l’équipe a contourné ce défi en excluant la région Fc des anticorps. Cela leur a permis de découvrir deux anticorps uniques Fc-silencieux, C01 et C04, qui se lient uniquement via leurs domaines Fab au FcγRI. L'analyse structurale des cristaux a confirmé que le C01 se lie précisément au site de liaison des IgG sur EC2, rendant la liaison mutuellement exclusive.
Haute affinité pour FcγRI
Des études de liaison quantitatives ont révélé que les deux anticorps ont une affinité plus élevée pour le FcγRI que pour les IgG humaines, leur permettant de déplacer efficacement les IgG ou les complexes immuns pathogènes jusqu'à 60 pour cent et de bloquer la liaison jusqu'à 90 pour cent. Il est important de noter qu’aucun des deux anticorps n’a déclenché l’activation du FcγRI, une distinction essentielle par rapport aux anticorps anti-FcγRI antérieurs, qui pourraient déclencher par inadvertance le regroupement des récepteurs et la libération de cytokines.
Ensuite. un in vitro Un modèle de thrombocytopénie immunitaire a été mis en place, dans lequel C01 et C04 ont efficacement inhibé la liaison des plaquettes opsonisées aux cellules immunitaires des patients atteints de PTI. En préclinique in vivo Dans le modèle ITP, les anticorps ont réduit de manière significative la déplétion plaquettaire dépendante des IgG. Les anticorps ont également été testés dans un in vitro modèles de polyarthrite rhumatoïde, dans lesquels ils ont efficacement inhibé la liaison du complexe auto-anticorps-immun dérivé du patient aux monocytes, aux macrophages et aux neutrophiles provenant de donneurs sains.
Des candidats thérapeutiques prometteurs
L'étude démontre que l'inhibition directe du FcγRI médiée par Fab est réalisable et efficace, ouvrant une nouvelle voie pour traiter les maladies auto-immunes caractérisées par des complexes IgG-autoanticorps. En empêchant l’activation induite par les complexes immuns sans déclencher le récepteur, C01 et C04 représentent une prochaine étape prometteuse vers une immunothérapie ciblée et préservant l’inflammation. « Je pense que nous avons trouvé l'aiguille dans la botte de foin, après plus d'une décennie de recherche et grâce à un véritable effort d'équipe », déclare Jeanette Leusen, chercheuse principale de l'étude. « Chaque partenaire de recherche a apporté une contribution essentielle, depuis la découverte d'anticorps et la détermination de leur structure jusqu'aux tests d'échantillons de patients et aux modèles précliniques. Ce n'est qu'ensemble que nous pourrions concrétiser ce projet. Ces anticorps fournissent non seulement un outil unique pour étudier la biologie du FcγRI, mais sont également prometteurs en tant que candidats thérapeutiques dans les maladies auto-immunes et infectieuses.
Les prochaines étapes comprennent la maturation par affinité des anticorps pour améliorer davantage le blocage et le déplacement, ainsi que l'humanisation des anticorps initialement dérivés de la souris pour réduire l'immunogénicité et permettre le développement clinique futur. Les nouveaux anticorps ont déjà été brevetés par Utrecht Holdings et des efforts sont déployés pour trouver des partenaires pour le développement clinique.
