Des chercheurs de la Tufts University School of Medicine et leurs collègues ont identifié une petite molécule qui pourrait aider à traiter les personnes atteintes d’épilepsie dont l’état est devenu résistant aux benzodiazépines habituellement utilisées pour gérer les crises. La recherche, menée dans des cellules de laboratoire et des rongeurs, a été publiée en ligne le 7 mars dans Cellule Rapports Médecine.
L’épilepsie non contrôlée peut entraîner des crises fréquentes et prolongées d’une durée de cinq minutes ou plus qui peuvent endommager les cellules cérébrales et même entraîner la mort. La condition affecte environ 3,4 millions de personnes aux États-Unis et des millions d’autres dans le monde.
L’épilepsie survient lorsque l’équilibre complexe et délicat de la signalisation par les neurones dans le cerveau fonctionne mal, provoquant une excitation excessive des neurones et déclenchant des crises. Les benzodiazépines ralentissent les messages voyageant entre les neurones.
Bien que les crises puissent souvent être contrôlées avec des médicaments, jusqu’à 30 % des personnes épileptiques développent une résistance aux médicaments après un certain temps. »
Krithika Abiraman, co-premier auteur de l’étude, scientifique, Département de neurosciences de la Tufts University School of Medicine
Les scientifiques cherchaient des cibles dans le cerveau qui pourraient rétablir une signalisation normale. Ils se sont concentrés sur un co-transporteur de chlorure de potassium appelé KCC2. Dans le cerveau normal, KCC2 aide à pomper le chlorure hors des cellules nerveuses, ce qui aide à freiner la surchauffe neuronale.
« Des recherches antérieures sur des rongeurs et des humains avaient montré que de faibles niveaux et une faible activité de KCC2 dans le cerveau étaient liés à des crises résistantes aux médicaments et prolongées », explique Shu Fun Josephine Ng, co-première auteure et scientifique au Département de neurosciences. Ng et Abiraman travaillent tous deux dans le laboratoire de Stephen Moss, professeur de neurosciences à la faculté de médecine, professeur de programme à la Tufts Graduate School of Biomedical Sciences et auteur correspondant de l’étude.
Les collaborateurs d’AstraZeneca ont criblé plus d’un million de composés pour identifier une famille de composés susceptibles d’affecter l’activité de KCC2 dans le cerveau.
Les scientifiques ont testé l’un des composés de cette famille – le composé 350 – et ont observé qu’en combinaison avec la benzodiazépine, le composé 350 réduisait l’activité convulsive chez les rongeurs présentant des convulsions résistantes aux médicaments.
« Nous avons également observé que les souris traitées avec la benzodiazépine et le composé 350 avaient une mort cellulaire plus faible dans le cerveau que celles traitées uniquement avec la benzodiazépine », a déclaré Ng, ajoutant que cela était probablement dû au fait que les rongeurs traités avec les deux médicaments n’avaient pas autant de crises. .
« Les petites molécules que nous avons identifiées ont la capacité d’être développées en tant que médicaments de première classe pour soulager les épilepsies résistantes aux médicaments et les troubles neurodégénératifs », déclare Moss. « En collaboration avec Ovid Therapeutics, ces composés sont actuellement en cours de développement clinique. »
