Environ huit millions de personnes vivent avec le diabète de type 1 (DT1) dans le monde, une maladie auto-immune chronique dans laquelle l’organisme attaque et détruit ses propres cellules β productrices d’insuline (prononcées « bêta ») dans le pancréas, entraînant un manque d’insuline et incapacité à réguler la glycémie. On ne sait pas pourquoi le corps perçoit soudainement ses propres cellules β comme des ennemies ; Certaines sources de données suggèrent que des facteurs environnementaux tels que les infections virales pourraient déclencher l’apparition du DT1, tandis que d’autres suggèrent que la génétique pourrait également jouer un certain rôle.
Des recherches révolutionnaires menées par des chercheurs du Joslin Diabetes Center jettent un nouvel éclairage sur les changements spécifiques que subissent les cellules β au début du DT1. Leurs découvertes-;publiées dans Biologie cellulaire naturelle-;offrir de nouvelles pistes pour des interventions ciblées contre la maladie auto-immune chronique.
Dans le domaine du diabète de type 1, la recherche s’est largement concentrée sur la compréhension de la composante immunitaire, mais notre étude soutient que les cellules β jouent un rôle important. Nos résultats suggèrent que la cellule β pourrait déclencher des événements clés qui favorisent ensuite le dysfonctionnement du mécanisme auto-immun. C’est une approche qui change de paradigme. »
Rohit N. Kulkarni, MD, Ph.D., présidente Margaret A. Congleton et co-responsable de la section sur les îlots et la biologie régénérative au Joslin Diabetes Center
Dans une série d’expériences avec des cellules β prélevées sur un modèle murin de DT1, ainsi que sur des humains atteints de DT1 établi, Kulkarni et ses collègues ont mis en évidence la cascade complexe d’étapes biochimiques appelée voie de signalisation qui contrôle la réponse immunitaire innée dès le début. du DT1. L’équipe a identifié une voie qui influence les caractéristiques immunitaires des cellules β, agissant comme des interrupteurs de commande qui les identifient comme amies ou ennemies du corps. Ces interrupteurs de commande peuvent être imaginés comme de minuscules tags. Une étiquette spécifique sur laquelle les enquêteurs se sont concentrés, appelée N6-méthyladénosine (m6A), joue un rôle essentiel dans la réponse des cellules β au cours de l’apparition du DT1. En ajustant ces commutateurs de contrôle, les chercheurs ont pu influencer les niveaux d’une protéine cruciale le long de cette voie, conduisant à un retard notable dans la progression de la maladie dans un modèle murin de DT1.
Dario F. De Jesus MSc, Ph.D., auteur principal de l’étude et associé de recherche au laboratoire Kulkarni, a identifié l’enzyme clé METTL3 comme cruciale pour réguler les défenses antivirales des cellules β. Aux derniers stades du DT1, lorsque les niveaux de METTL3 étaient faibles, cela suggérait que des niveaux plus élevés de METTL3 protégeaient les cellules β du dysfonctionnement. En améliorant la production de METTL3 dans le modèle murin, l’équipe a réussi à retarder la progression de la maladie.
« Cette découverte suggère que les interventions visant à augmenter les niveaux de METTL3 constituent une stratégie potentielle pour protéger les cellules β et ralentir la progression du diabète de type 1 », a souligné De Jesus, qui est également instructeur en médecine à la Harvard Medical School.
Pris ensemble, ces plusieurs éléments de preuve dressent un tableau plus clair des événements immunitaires entourant l’apparition encore mystérieuse du DT1, y compris un nouveau mécanisme qui pourrait être exploité pour la protection des cellules β. Ils ont également démontré que l’enzyme METTL3 a le potentiel de favoriser la survie et le fonctionnement des cellules β au cours de la progression de la maladie.
« Il est remarquable que cette voie comporte des composés disponibles dans le commerce qui ont été utilisés dans le contexte d’autres maladies », a déclaré Kulkarni, également professeur de médecine à la Harvard Medical School. « Bien qu’il s’agisse d’une cible différente, c’est une approche qui s’est avérée efficace. Parmi nos prochaines étapes, nous nous concentrerons sur l’identification de molécules et de voies spécifiques qui peuvent être exploitées pour améliorer la protection des cellules β. »
Les co-auteurs comprenaient Natalie K. Brown, Ling Xiao, Jiang Hu, Garrett Fogarty, Sevim Kahraman et Giorgio Basile du Joslin Diabetes Center ; Zijie Zhang, Jiangbo Wei et Chuan He de l’Université de Chicago ; Xiaolu Li, Wei-Jun Qian et Matthew J. Gaffrey du Pacific Northwest National Laboratory ; Tariq M. Rana de l’Université de Californie à San Diego ; Clayton Mathews et Mark A. Atkinson du Collège de médecine de l’Université de Floride ; Alvin C. Powers du centre médical de l’université Vanderbilt ; Audrey V. Parent de l’Université de Californie à San Francisco ; Sirano Dhe-Paganon de la faculté de médecine de Harvard ; et Decio L. Eizirik de l’Université Libre de Bruxelles.
Ce travail est soutenu par les National Institutes of Health (subventions R01 DK67536, UC4 DK116278, RM1 HG008935 et R01 DK122160). Des parties des travaux de spectrométrie de masse ont été réalisées au laboratoire des sciences moléculaires environnementales du laboratoire national du nord-ouest du Pacifique, une installation nationale d’utilisateurs scientifiques parrainée par le ministère de l’Énergie dans le cadre du contrat DE AC05-76RL0 1830. RNK reconnaît le soutien de la chaire dotée de Margaret A. Congleton. et CH est un enquêteur du Howard Hughes Medical Institute. DFDJ reconnaît le soutien de la bourse postdoctorale junior Mary K Iacocca, de l’American Diabetes Association (subvention n° 7-21-PDF-140 et NIH K99 DK135927).
