Des cellules T intestinales à la signalisation microgliale et aux états persistants de régulation des gènes, les chercheurs cartographient un réseau immunitaire complexe qui relie le cerveau au reste du corps.
Une perspective récente publiée dans la revue Cellule synthétise les preuves scientifiques suggérant que la neurodégénérescence implique une diaphonie complexe entre les neurones et les cellules immunitaires, reliant le cerveau à l’immunité périphérique par le biais d’un échange bidirectionnel. Les stratégies qui rétablissent l’homéostasie immunitaire ou recalibrent la signalisation neuro-immune peuvent potentiellement ralentir la neurodégénérescence et favoriser la récupération.
Historiquement, la dérégulation immunitaire a souvent été considérée comme une conséquence des troubles neurodégénératifs. Des études récentes commencent cependant à modifier cet état d’esprit scientifique, suggérant qu’une communication désordonnée entre le cerveau et les cellules immunitaires peut également contribuer à l’apparition et à la progression de la maladie. Les auteurs décrivent le dysfonctionnement immunitaire comme une « cause » de la neurodégénérescence, ce qui signifie qu’il peut interagir avec les vulnérabilités neuronales et gliales sans nécessairement en être le déclencheur initial. Il est essentiel de faire progresser la compréhension de la physiopathologie des maladies neurodégénératives pour éclairer le développement thérapeutique et le développement de stratégies immunitaires.
Dans cette perspective, les chercheurs ont examiné les interactions cerveau-immunité et leur rôle potentiel dans la neurodégénérescence. Ils ont organisé les preuves émergentes en trois cadres : les effets « de l’extérieur vers l’intérieur » induits par l’immunité périphérique, la signalisation « de l’intérieur vers l’extérieur » coordonnée par les microglies résidant dans le cerveau et les programmes de régulation génique « verrouillés » qui peuvent stabiliser les états neuroimmuns inadaptés.
Le réseau de communication cerveau-immunité
Le cerveau communique en permanence avec les réseaux immunitaires périphériques. Composants du SNCy compris le plexus choroïde, les méninges et les structures lymphatiques et vasculaires, interagissent avec les cellules immunitaires pour relayer les signaux liés aux besoins neuronaux.
Les lymphocytes T auxiliaires et cytotoxiques peuvent pénétrer dans les régions frontalières du SNC et, dans des conditions définies, dans le parenchyme cérébral. La communication cerveau-immunitaire soutient l’intégrité neuronale mais peut favoriser la pathologie lorsqu’elle est dérégulée. Microglies et BAM assurent la surveillance, tandis que les lymphocytes confèrent une spécificité antigénique et une mémoire immunologique.
Cytokines, complément et CMH-I sont traditionnellement liées à l’immunité, mais les cellules du SNC produisent ou détectent également ces molécules au cours de l’activité neuronale. Les cellules lymphoïdes innées de la dure-mère peuvent réagir aux blessures, tandis que le plexus choroïde aide à réguler la signalisation inflammatoire. Chez la souris, une activité neuronale accrue peut attirer des cellules de la lignée B sécrétant des anticorps dans l’hippocampe lors du remodelage synaptique.
L’intestin influence également l’immunité cérébrale. Les lymphocytes T formés dans les tissus immunitaires associés à l’intestin peuvent ensuite circuler vers les frontières du SNC et, dans certaines conditions, vers le cerveau, tandis que les plasmocytes sécrétant IgA les anticorps protègent les vaisseaux sanguins des méninges. De plus, des modifications du microbiome intestinal pourraient influencer l’activité immunitaire et la fonction microgliale. À travers le ACSl’intestin et le cerveau dialoguent constamment. Le nerf vague transmet les informations liées à l’immunité des intestins au cerveau. Les voies neuronales liées à la récompense peuvent, à leur tour, influencer l’activité immunitaire périphérique.
Interactions cerveau-immunité dans les maladies neurodégénératives
L’activité des lymphocytes T a été impliquée dans PD, ANNONCE, SLAet la démence à corps de Lewy (DLB). Dans la SLA4, une forme héréditaire de SLA, les lymphocytes T cytotoxiques sont détectés tôt dans le sang et le cerveau et se développent à mesure que la maladie progresse, conformément aux réponses induites par les antigènes.
En cas de dysbiose intestinale, les cellules T sensibles aux microbes peuvent atteindre le cerveau et contribuer à la neuroinflammation. Dans les modèles murins de neurodégénérescence, les macrophages intestinaux qui absorbent l’α-synucléine accumulée peuvent altérer l’immunité à médiation cellulaire dans les systèmes nerveux périphérique et central. Ces résultats suggèrent que le ciblage des lymphocytes T ou des macrophages intestinaux dans ces modèles pourrait potentiellement limiter le mouvement de l’α-synucléine entre l’intestin et le cerveau et améliorer la neurodégénérescence. Il reste incertain si un circuit immunitaire complet équivalent de l’intestin au cerveau fonctionne chez l’homme.
Les interactions immunitaires avec l’environnement cérébral façonnent également l’identité et la fonction microgliales. Les microglies intègrent les signaux des neurones, des cellules gliales et des populations associées aux frontières. Avec l’âge, les microglies subissent des changements chez les humains et les souris et peuvent adopter des états réactifs dans des modèles expérimentaux, conduisant potentiellement à une surveillance altérée et à des réponses inadaptées. Les altérations microgliales peuvent entraîner une mauvaise manipulation des agrégats protéiques, un dysfonctionnement lysosomal, une sécrétion aberrante de cytokines, une élimination synaptique excessive et des perturbations du métabolisme lipidique. Ces changements pathologiques peuvent contribuer à des troubles neurodégénératifs tels que la MA.
Dans les études animales, les cellules T régulatrices spécifiques de l’Aβ ont contribué à réduire la pathologie de la MA. La protéine du point de contrôle immunitaire TIM-3exprimé sur les microglies et les cellules T, restreint l’activité phagocytaire microgliale dans des modèles murins, alors que les BAM ont été impliqués dans la régulation LCR débit et clairance Aβ ; leur épuisement ou leur perturbation dans les modèles de souris AD peuvent modifier la charge globale et la fonction vasculaire. L’activité BAM peut également affecter l’élimination des synapses médiée par les microglies. Les astrocytes et les oligodendrocytes contribuent en outre à la régulation immunitaire par le biais de mécanismes distincts. Les astrocytes peuvent influencer l’activité immunitaire au sein du SNC via des voies de cytokines et de points de contrôle impliquant le ligand mortel programmé 1 (PD-L1), l’interleukine-27 (IL-27) et le ligand induisant l’apoptose lié au TNF (PISTE).
Dans les modèles SLA, mauvaise localisation de la protéine 43 liant l’ADN TAR (TDP-43) dans les astrocytes a été associé à des déficits moteurs et peut également contribuer à des troubles cognitifs. Les oligodendrocytes peuvent présenter des antigènes aux cellules T cytotoxiques via le CMH-I, offrant ainsi une voie potentielle de lésion directe à médiation immunitaire. Les microglies régulent également la différenciation des oligodendrocytes et aident à maintenir la croissance et l’intégrité de la myéline du SNC.
Au-delà de ces interactions de cellule à cellule, la neurodégénérescence peut également impliquer une homéostasie transcriptionnelle perturbée. Étant donné que les cellules nerveuses et immunitaires partagent des composants régulateurs clés, leur dérégulation peut entraîner des réponses neuro-immunes coordonnées. Par exemple, fusionné dans le sarcome (FUS) et TDP-43 ont été associés à la régulation de l’expression des gènes inflammatoires dans les cellules immunitaires périphériques et les microglies. Facteur d’amélioration des myocytes 2C (MEF2C), un facteur de transcription important pour la plasticité synaptique, façonne également les états des cellules microgliales et autres cellules immunitaires. De plus, le facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2 (NRF2) aide à réguler les réponses inflammatoires et soutient les défenses antioxydantes. La signalisation dysfonctionnelle de NRF2 a également été associée à des maladies auto-immunes et neurodégénératives.
Conclusion
Les preuves examinées dans cette perspective soutiennent l’idée selon laquelle une communication cerveau-immunité perturbée peut contribuer à la neurodégénérescence. Alors que les stratégies actuelles ciblent en grande partie les caractéristiques pathologiques directement ou via les microglies, les auteurs affirment que des gains plus importants pourraient provenir de la modulation des circuits immunitaires qui convergent vers la perte synapse et la mort neuronale. Dans les études futures, les chercheurs devraient inclure des analyses longitudinales pour déterminer le moment, la spécificité et la directionnalité de ces signaux chez l’homme et clarifier leurs rôles causals.
