Les nanoparticules chargées en thérapie peuvent être dirigées vers le cerveau par fonctionnalisation avec des ligands ciblant les protéines associées à la BBB. Cependant, de telles stratégies de ciblage ont des limitations de spécificité cérébrale inhérentes, car les protéines cibles sont également exprimées de manière significative dans les organes périphériques, limitant ainsi l'application clinique de telles stratégies. Nous avons développé une stratégie de ciblage contre-intuitive qui exploite la haute imperméabilité du BBB lui-même pour retenir sélectivement les marqueurs moléculaires (c'est-à-dire les cibles) à la surface de l'endothélium cérébral.
Les nanoparticules capables de lier les cibles affichées sont par conséquent dirigées spécifiquement vers la microvascularisation cérébrale avec un ciblage minimal vers les organes périphériques. Cette stratégie de ciblage en deux étapes ouvre donc la voie pour surmonter l'accumulation de nanoparticules périphériques «hors cible», augmentant la traduction clinique des thérapies à base de nanoparticules. Les résultats ont été publiés dans le numéro du 23 juillet de Actes de la National Academy of Science (Facteur d'impact = 9,5804).
Le Centre d'innovation de NanoMedicine (Directeur: Prof.Kazunori Kataoka, Lieu: Kawasaki-City, Abréviation: iCONM) a annoncé qu'une nouvelle stratégie visant spécifiquement le cerveau a été découverte en collaboration avec le Département de Bioingénierie, École Supérieure d'Ingénierie, Université de Tokyo. Les détails sont publiés dans le Actes de la National Academy of Science (Facteur d'impact = 9,350 en 2019) émis le 23 juillet.
Le traitement des maladies neurologiques est gravement entravé par la mauvaise administration des thérapies au cerveau en raison de la présence de la barrière hémato-encéphalique (BHE), une barrière cellulaire hautement imperméable composée principalement de cellules endothéliales spécialisées tapissant la microvascularisation cérébrale. Les stratégies basées sur la nanotechnologie ont obtenu un succès modeste dans la fourniture de produits thérapeutiques au cerveau en les chargeant sur des nanomachines décorées de ligands qui se lient aux protéines associées à la BHE. Cependant, de telles stratégies de ciblage ont des limitations de spécificité cérébrale inhérentes, car les protéines cibles sont également exprimées de manière significative dans les organes périphériques, conduisant à une accumulation accrue de nanomachines, par exemple dans les poumons et le cœur. Par conséquent, la traduction clinique des stratégies actuelles est entravée par des effets secondaires périphériques néfastes et des doses thérapeutiques efficaces réduites atteignant le cerveau. Par conséquent, de nouvelles stratégies qui exploitent des caractéristiques alternatives du BBB doivent être développées pour surmonter l'accumulation «hors cible» de nanomachines.
Le groupe du professeur Kataoka a développé une stratégie simple mais contre-intuitive qui transforme le problème de l'administration de la thérapie au cerveau, c'est-à-dire la haute imperméabilité des cellules endothéliales cérébrales, en solution pour atteindre un ciblage cérébral spécifique des nanomachines avec une augmentation minimale de l'accumulation. dans les organes périphériques.
La grande imperméabilité des cellules endothéliales cérébrales est en grande partie due à un niveau d'endocytose nettement réduit par rapport aux cellules endothéliales périphériques. Cette caractéristique peut donc être exploitée pour favoriser la rétention sélective de marqueurs moléculaires libres non conjugués à la surface des cellules endothéliales cérébrales tout en étant rapidement éliminées (endocytosées) de la surface des cellules endothéliales d'autres organes du corps. De cette manière, les nanomachines capables de reconnaître efficacement les marqueurs moléculaires affichés sont spécifiquement ciblées sur le cerveau avec un ciblage minimal sur d'autres organes.
La faisabilité d'une telle approche a été démontrée en employant des anticorps contenant de la biotine contre la protéine Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule (PECAM) -1, qui est exprimée dans le système vasculaire de la plupart des organes. Les auteurs ont démontré que si des nanomachines ornées de la protéine avidine (capable de se lier très fortement à la biotine) sont injectées à des souris peu de temps après l'injection d'anticorps biotine-PECAM-1, les nanomachines s'accumulent préférentiellement dans le poumon, avec accumulation également vu dans le cerveau, le cœur et le pancréas.
Cependant, si l'intervalle de temps entre l'injection d'anticorps et de nanomachine est augmenté pour permettre l'élimination de l'anticorps de la surface des cellules endothéliales périphériques, la capacité des nanomachines à s'accumuler dans les poumons, le cœur et le pancréas diminue régulièrement, tandis que l'accumulation dans le cerveau reste constant. Par conséquent, après un intervalle de temps de 8 heures, les nanomachines étaient uniquement ciblées sur le cerveau, sans augmentation de l'accumulation observée dans aucun organe périphérique.
Cette nouvelle stratégie de ciblage en deux étapes ouvre donc la voie pour surmonter la limitation de l'accumulation périphérique de nanomachines «hors cible», augmentant ainsi la traduction clinique des thérapies à base de nanomachines.
La source:
Centre d'innovation de NanoMedicine
Référence du journal:
Gonzalez-Carter, D., et coll. (2020) Cibler les nanoparticules vers le cerveau en exploitant l'imperméabilité de la barrière hémato-encéphalique pour marquer sélectivement l'endothélium cérébral. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2002016117.
