Le virus d'Epstein-Barr (EBV), l'un des virus humains les plus courants, est associé à environ 8 à 10% des cancers de l'estomac – ou de l'estomac -, la troisième cause de décès par cancer dans le monde. Des chercheurs de l'Université de Chiba au Japon, de la Duke-NUS Medical School, à Singapour, et du Genome Institute of Singapore (GIS) de l'Agence pour la science, la technologie et la recherche (A * STAR) ont révélé un nouveau paradigme dans le cancer gastrique associé à l'EBV, grâce à quoi le génome viral EBV modifie directement le paysage épigénétique de l'hôte pour favoriser l'activation des proto-oncogènes (gènes impliqués dans la croissance cellulaire normale qui peuvent muter en gènes cancérigènes) et la tumorigenèse.
Le génome humain est l'ensemble complet des informations génétiques humaines, et l'épigénome décrit les modifications du génome qui déterminent si les gènes sont activés ou désactivés quand et où ils sont nécessaires. Contrairement à l'information génétique, l'épigénome est dynamique et répond aux stimuli externes; certains stimuli externes peuvent provoquer des modifications anormales de l'ADN qui, à leur tour, peuvent perturber l'expression normale des gènes et contribuer au développement du cancer.
Le groupe de recherche, dirigé par les auteurs principaux et co-correspondants, le Dr Atsushi Kaneda, professeur à la Graduate School of Medicine de l'Université de Chiba, et le Dr Patrick Tan, professeur au programme de biologie du cancer et des cellules souches, Duke-NUS Medical School, et directeur exécutif du SIG, a effectué une analyse complète des structures génomiques tridimensionnelles dans les cellules humaines. Ceux-ci allaient des lignées cellulaires de cancer gastrique, des échantillons de patients, des cellules épithéliales gastriques normales et du cancer gastrique associé à l'EBV. Combinées à des analyses d'infection virale, les chercheurs ont découvert des régions génomiques anormalement activées spécifiques au cancer de l'estomac EBV-positif. Une infection expérimentale par EBV de cellules gastriques cultivées a reproduit les phénomènes de liaison d'EBV à ces régions génomiques inactives et fermées et leur activation anormale.
Les cellules placent des marques actives sur les régions génomiques nécessaires à leurs comportements et les utilisent, et des marques inactives sur des régions génomiques inutiles qui sont étroitement fermées et ne doivent pas être utilisées. Nous avons fait l'observation frappante que de fortes marques inactives étaient perdues dans des régions génomiques spécifiques lorsque nous infections les cellules de l'estomac avec l'EBV. «
Dr Atsushi Kaneda, professeur à l'École supérieure de médecine de l'Université de Chiba
Les chercheurs ont en outre découvert que les amplificateurs génétiques (de courts morceaux d'ADN qui aident à encourager les gènes à fabriquer des protéines) « réduits au silence '' dans les régions fermées étaient activés par le virus pour réguler à la hausse les gènes proches du cancer, conduisant à la prolifération de cellules cancéreuses. Ce modèle « d'infestation par amplificateurs '', comme les chercheurs l'ont appelé, révèle un nouveau mécanisme de tumorigenèse qui ne nécessite pas d'altérations génétiques, et fonctionne plutôt en reprogrammant le paysage épigénétique des cellules humaines pour convertir les amplificateurs latents d'un état silencieux à un état actif.
Le professeur Patrick Tan, qui est également membre du Consortium du cancer gastrique de Singapour, a déclaré: «Dans toutes les cellules de cancer de l'estomac positives à l'EBV et les échantillons de patients atteints d'un cancer de l'estomac primaire étudiés, l'ADN de l'EBV s'est lié en grande partie aux mêmes régions génomiques qui ont également montré une activation anormale. Ces mêmes régions sont également passées de l'état inactif à l'état actif par une infection expérimentale à EBV. «
Ce mécanisme d '«infestation par amplificateur» a conduit à l'activation de proto-oncogènes voisins dans les cellules humaines et il est susceptible de contribuer à l'oncogenèse associée à l'EBV dans plusieurs types de cellules cancéreuses. Notamment, les chercheurs ont également découvert que, même après avoir éliminé les génomes d'EBV, les modifications épigénétiques induites continuaient à persister, suggérant un mécanisme « hit-and-run '' dans lequel, une fois qu'un épisome EBV modifie la topologie de la chromatine des cellules humaines, celles-ci les topologies sont stables et persistent même après la suppression de l'épisome EBV.
Le professeur Kaneda a réitéré: «Alors que 8 à 10% des cancers de l'estomac sont associés à l'EBV, nous pensons que notre modèle d'infestation par amplificateurs fournit un nouveau mécanisme de cancer impliquant des altérations épigénomiques et une infection virale qui peut être pertinente pour un plus large éventail de cancers et de maladies associées . «
Le professeur Tan a ajouté: «On estime que les infections par EBV causent plus de 200 000 cancers par an dans le monde, y compris certains cancers de l'estomac. Notre étude met en évidence de nouvelles cibles médicamenteuses potentielles dans les tumeurs malignes EBV-positives, révélées par l'épigénétique et auparavant invisibles à l'aide d'études de séquençage génétique plus conventionnelles. «
La source:
Référence du journal:
Okabe, A., et coll. (2020) Les interactions croisées entre la chromatine et les espèces entraînent le recâblage transcriptionnel dans l'adénocarcinome gastrique positif au virus d'Epstein Barr. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-020-0665-7.
