Les chercheurs de Penn Medicine progresseront dans leur compréhension des causes sous-jacentes du déclin cognitif chez les personnes atteintes de maladies à corps de Lewy, comme la maladie de Parkinson, et identifieront des biomarqueurs qui prédisent quels individus sont les plus susceptibles de développer une démence grâce à une subvention de 18 millions de dollars des National Institutes of Health/National Institutes of Health. Institut sur le vieillissement. L’objectif de ce vaste programme est de comprendre les facteurs qui déterminent qui développe la démence et à quelle vitesse, afin de développer des thérapies susceptibles de ralentir la progression de la maladie.
Près d'un million d'Américains vivent actuellement avec la maladie de Parkinson (MP), et on estime que 1,4 million d'entre eux souffrent de MP ou de démence à corps de Lewy. Les deux sont causés par l’accumulation d’une protéine anormale dans le cerveau, appelée α-synucléine (αSyn). L’accumulation d’αSyn forme des amas appelés corps de Lewy, entraînant des problèmes de mouvement et de cognition. Bien que ces maladies partagent une cause sous-jacente commune, les individus expriment leurs symptômes différemment. Certaines personnes souffrent d’un déclin cognitif, comme des troubles de la mémoire et du jugement, dès le début de leur diagnostic, d’autres le développent quelques années plus tard, et d’autres encore ne le font jamais. De même, certaines personnes ont des difficultés précoces avec leurs fonctions motrices, comme marcher ou avaler, tandis que d’autres développent ces symptômes des années après le diagnostic. Il n’existe actuellement aucun traitement approuvé par la FDA qui ralentisse la progression de ces maladies.
« Indépendamment du moment, ces symptômes semblent partager certains processus sous-jacents. Nous espérons que les différences entre les maladies des individus pourront éclairer la cause profonde de la neurodégénérescence et nous aider à développer des thérapies qui retardent l'apparition du déclin cognitif », a déclaré Alice Chen-Plotkin, MD, professeur de neurologie de la famille Parker, directeur de l'initiative d'intégration moléculaire dans le diagnostic neurologique (MIND) et directeur général de ce programme nouvellement financé. « Idéalement, au lieu que la maladie de Parkinson soit une maladie susceptible de perturber tous les aspects de la vie d'un individu, nous pourrions tellement ralentir sa progression qu'elle ne constituerait qu'un inconvénient mineur. »
Examiner les maladies à corps de Lewy sous quatre angles différents
La subvention soutient quatre projets différents à travers la Perelman School of Medicine et met l'accent sur la collaboration entre disciplines. Edward Lee, MD, PhD, codirecteur du Penn's Institute on Aging et responsable de la Penn Medicine Brain Bank, et Sharon X. Xie, PhD, professeur de biostatistique, veilleront à ce que les tissus, les échantillons d'ADN et les données soient centralisés et partagé avec tous les collaborateurs.
David Irwin, MD, professeur agrégé de neurologie, dirigera un projet étudiant comment l'accumulation d'αSyn interagit avec les plaques b-amyloïdes (amyloïde) et les enchevêtrements neurofibrillaires tau (tau), qui sont à l'origine d'autres maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer. Son objectif est de comprendre comment l’interaction entre ces éléments influe sur la perte cognitive.
Virginie M.-Y. Lee, PhD, MBA, John H. Ware 3e professeur doté en recherche sur la maladie d'Alzheimer au département de pathologie et de médecine de laboratoire, étudiera comment le mauvais repliement et l'agglutination d'αSyn affectent la façon dont il se propage dans le cerveau. Elle émet l'hypothèse que la façon dont l'αSyn se plie et s'agglutine a un impact sur la vitesse à laquelle il se propage dans le cerveau d'un individu.
Lee a découvert pour la première fois le rôle de l'αSyn, ainsi que de l'amyloïde et du tau dans les maladies neurodégénératives, aux côtés de son défunt partenaire, John Q. Trojanowski, un professeur de médecine gériatrique et de gérontologie en pathologie et médecine de laboratoire.
Chen-Plotkin supervisera l'un des deux projets examinant l'impact de différents facteurs génétiques chez les individus sur la propagation d'αSyn. Le projet de Chen-Plotkin s'appuie sur des recherches antérieures qui ont identifié un marqueur génétique de la maladie de Parkinson. Elle utilisera des tissus de la banque de cerveaux collectés auprès de milliers d’individus atteints de maladies neurodégénératives pour rechercher des marqueurs génétiques supplémentaires en corrélation avec le développement de différentes maladies à corps de Lewy, puis modélisera ces changements génétiques dans les neurones.
Pour le deuxième projet, Kelvin C. Luk, PhD, professeur agrégé de pathologie et de médecine de laboratoire, modélisera ces variations génétiques chez la souris et déterminera si les techniques d'édition de gènes peuvent réguler la propagation d'αSyn et potentiellement ralentir la progression de celles-ci. maladies neurodégénératives.
L'équipe validera ses résultats en identifiant les patients au sein de la clinique qui possèdent un biomarqueur spécifique et suivra leurs progrès au fil du temps dans une cohorte clinique dirigée par Daniel Weintraub, MD, professeur de psychiatrie. Autrement dit, si les chercheurs pensent qu’un marqueur génétique est lié à une perte précoce de la fonction motrice, mais à un déclin cognitif tardif, ils identifieraient les patients porteurs de ce marqueur grâce à des tests génétiques et suivraient leur maladie au fil du temps pour voir s’ils le font réellement. ressentent les symptômes qu’ils ont supposés.
Bien que ces projets aient des objectifs spécifiques, la nature multi-projets du programme nous permet de collaborer pour apprendre comment ces différents systèmes fonctionnent ensemble pour provoquer des expressions individuelles de maladies. Nous espérons que les commentaires constants des collaborateurs accéléreront nos recherches et nous aideront à traduire nos découvertes en thérapies réelles qui améliorent la vie des individus et de leurs familles. »
Alice Chen-Plotkin, MD, professeur de neurologie de la famille Parker, directrice de l'initiative d'intégration moléculaire dans le diagnostic neurologique (MIND)
Ce projet est soutenu par une subvention du NIH/NIA (P01 AG084497).
