Une variante génétique rare et nouvellement identifiée ralentit la croissance des cellules souches sanguines mutées, rapportent les chercheurs, et réduit le risque de leucémie. Les résultats permettent de comprendre pourquoi certaines personnes sont naturellement plus résistantes à l’expansion clonale et aux cancers du sang liés à l’âge, malgré l’acquisition de mutations à risque. À mesure que les tissus vieillissent, ils accumulent discrètement de nombreuses mutations susceptibles de provoquer le cancer. Dans le système hématopoïétique, ou hématopoïétique, de telles mutations apparaissent souvent chez des individus par ailleurs en bonne santé, sous le nom d'hématopoïèse clonale (CH), un processus dans lequel certains clones de cellules souches sanguines (CSH) acquièrent un avantage de croissance par rapport aux clones non mutés, leur permettant de se développer régulièrement au fil du temps. Cette condition, également connue sous le nom de CHIP (hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé), est associée à un risque accru de cancers du sang ainsi que d’autres maladies chroniques, notamment les maladies cardiaques. Cependant, toutes les personnes atteintes de CHIP ne développent pas la maladie et certains clones de cellules souches mutantes restent stables ou même diminuent avec le temps, ce qui suggère que des facteurs héréditaires et/ou environnementaux peuvent freiner ou ralentir l'HC.
Pour étudier cela, Gaurav Agarwal et ses collègues ont réalisé une méta-analyse GWAS sur les données de plus de 640 000 individus afin de rechercher des variantes d'ADN héréditaires qui protègent contre le CH. Agarwal et coll. identifié une variante réglementaire non codante, rs17834140-T, qui réduit considérablement le risque de CHIP et réduit la probabilité de développer des cancers du sang. Selon les résultats, cet effet protecteur est dû à un seul changement dans l’ADN qui affaiblit l’activité du gène de la protéine 2 de liaison à l’ARN musashi (MSI2), un facteur clé dans le maintien des cellules souches. Utilisation de CSH humaines modifiées par des gènes, Agarwal et coll. découvert que rs17834140-T perturbe un site de liaison pour le facteur de transcription endothélial GATA-2. Cette interférence réduit MSI2 expression dans les CSH, ce qui supprime en outre tout un réseau de gènes sur lesquels les cellules souches mutantes s'appuient pour leur croissance compétitive. Notamment, les auteurs ont également constaté que ce même réseau de gènes est exceptionnellement actif dans les CSH porteuses de mutations cancéreuses à haut risque et chez les enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë, où il est associé à une survie réduite. « La capacité de prédire le risque de maladie au niveau individuel est un objectif de longue date de la médecine moderne », écrivent Francisco Caiado et Markus Manz dans une perspective connexe. « L'étude d'Agarwal et coll. soutient le ciblage de MSI2 en tant qu'approche thérapeutique potentielle pan-cancer, et les approches à petites molécules sont en développement préclinique.
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