Les chercheurs de Cedars-Sinai ont identifié une variante génétique qui augmente le risque de développer la maladie de Crohn périanale, la manifestation la plus débilitante de la maladie de Crohn.
La variante génère des modifications de l’ADN qui entraînent une perte de la fonction des protéines, ce qui, à son tour, modifie la façon dont le corps reconnaît et gère les bactéries, ce qui le rend moins efficace pour combattre les infections.
La découverte est publiée dans la revue à comité de lecture INTESTIN.
« La maladie de Crohn périanale fistuleuse peut être une condition vraiment misérable », a déclaré le co-auteur principal de l’étude Dermot McGovern, MD, PhD, directeur de la recherche translationnelle à l’Institut de recherche inflammatoire de l’intestin et d’immunobiologie de la Fondation Cedars-Sinai F. Widjaja et au Joshua Chaire L. et Lisa Z. Greer en génétique des maladies inflammatoires de l’intestin. « Nos thérapies actuelles ne sont vraiment pas très efficaces pour le traiter, par conséquent cette étude aborde un domaine très important de besoins médicaux non satisfaits. En comprenant les causes sous-jacentes, nous pouvons commencer à développer de nouvelles stratégies de traitement pour les patients diagnostiqués avec cette maladie inflammatoire chronique. condition, dont la majorité nécessite actuellement une intervention chirurgicale et nécessite souvent plusieurs interventions chirurgicales. »
La maladie de Crohn périanale est une complication de la maladie de Crohn, une maladie inflammatoire chronique qui affecte le tube digestif. La complication provoque une inflammation et une ulcération de la peau autour de l’anus, ainsi que d’autres structures de la région périanale. La maladie de Crohn périanale survient chez jusqu’à 40 % des personnes atteintes de la maladie de Crohn et a des réponses limitées au traitement, ce qui entraîne une mauvaise qualité de vie.
Nous avons beaucoup mieux réussi à identifier les variantes génétiques associées au risque de développer des maladies, mais ce que nous avons fait ici, c’est se concentrer spécifiquement sur une manifestation très compliquée et grave de la maladie de Crohn. Et c’est une approche inhabituelle dans la recherche génétique. »
Talin Haritunians, PhD, professeur adjoint de recherche, laboratoire McGovern et co-premier auteur de l’étude
Pour découvrir des variantes génétiques directement liées à cette manifestation grave, les chercheurs ont analysé les données génétiques de trois cohortes indépendantes de patients atteints de la maladie de Crohn. Les groupes comprenaient une cohorte Cedars-Sinai, une cohorte internationale de génétique recrutée dans plus de 20 pays et une cohorte recrutée dans sept centres médicaux de recherche universitaire à travers les États-Unis. Les trois groupes totalisaient 4 000 patients atteints de la maladie de Crohn périanale et plus de 11 000 patients atteints de la maladie de Crohn sans cette complication.
L’équipe de scientifiques a comparé les cohortes pour voir si elles pouvaient détecter des loci génétiques, qui sont des zones du génome associées au développement de cette manifestation.
L’équipe a identifié 10 nouveaux locus génétiques et 14 loci connus de maladies inflammatoires de l’intestin qui sont associés au développement de complications périanales.
Au cours de l’analyse de caractérisation fonctionnelle, l’équipe s’est concentrée sur un seul changement dans un gène spécifique, appelé SNP, associé à la maladie de Crohn périanale. Cette variante génétique affecte une protéine appelée Complement Factor B (CFB), ce qui entraîne une perte de fonction de cette protéine qui est importante pour combattre les infections, ce qui peut expliquer pourquoi les patients atteints de ce changement génétique sont plus susceptibles d’avoir la maladie.
Les enquêteurs ont effectué plusieurs analyses pour confirmer qu’il y a vraiment une perte de fonction dans le CFB, ce qui peut avoir un impact dramatique sur le corps.
« Dans le cas où vous avez cette mutation qui conduit à une protéine non fonctionnelle, vous n’obtenez pas la cascade de signalisation normale, et le corps ne reconnaît pas les bactéries comme étant nocives, et donc ces bactéries ne sont pas éliminées », a déclaré co -auteur principal de l’étude Kathrin Michelsen, PhD, professeure adjointe de recherche en médecine et sciences biomédicales à Cedars-Sinai. « Ainsi, pour les patients atteints de la maladie de Crohn périanale, il existe des connexions qui se forment du rectum à la peau. Et ces tunnels sont pleins de bactéries qui ne sont pas éliminées. »
Michelsen a également noté que l’étude démontre un rôle important pour la voie alternative du complément et la CFB dans le développement de la maladie de Crohn périanale. Les résultats suggèrent également que le ciblage de la voie alternative du complément pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique pour traiter cette manifestation invalidante de la maladie de Crohn.
Cette variante génétique peut également être associée à d’autres maladies.
« Ces variantes génétiques prédisposent souvent à plus d’une condition, et nous pensons que cette découverte a potentiellement des ramifications pour d’autres maladies également, pas seulement pour la maladie de Crohn », a déclaré McGovern.
Les chercheurs travaillent actuellement à l’identification de la fonction de variantes génétiques supplémentaires associées à la maladie de Crohn périanale et à d’autres domaines de besoins médicaux non satisfaits dans les maladies inflammatoires de l’intestin.
Marzieh Akhlaghpour, PhD, ancienne étudiante diplômée de Cedars-Sinai, était la co-première auteure de l’étude. Parmi les autres auteurs de Cedars-Sinai figurent Shyam K. More, Lisa S. Thomas, Dalton T. Stamps, Shishir Dube, Dalin Li, Shaohong Yang, Carol J. Landers, Emebet Mengesha, Hussein Hamade, Ramachandran Murali, Alka A. Potdar, Andrea J. Wolf, Gregory J. Botwin, Michelle Khrom, Gil Y. Melmed, Eric A. Vasiliauskas, Christina Ha, Gaurav Syal, Nirupama N. Bonthala et Stephan Targan.
