La méthode actuelle d'évaluation des lésions hépatiques liées aux médicaments ne fournit pas une image précise de la toxicité de certains médicaments – ou de leur absence – pour le foie, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'École de médecine Perelman de l'Université de Pennsylvanie. La classification du potentiel d'un médicament à endommager le foie, appelée « hépatotoxicité », a été historiquement déterminée en comptant les cas individuels signalés de lésions hépatiques aiguës (ALI). Au lieu de cela, les chercheurs ont utilisé des données réelles sur les soins de santé pour mesurer les taux de l'ALI au sein d'une population et ont découvert que les niveaux de danger de certains médicaments pour le foie étaient mal classés. Cet article a été publié aujourd'hui dans JAMA Médecine Interne.
D'un point de vue clinique, connaître le taux d'ALI sévère après le début d'un traitement à partir de données réelles aidera à déterminer quels patients doivent être surveillés plus étroitement avec des tests de laboratoire liés au foie pendant le traitement. Les taux d'incidence des ALI sévères peuvent être un outil précieux pour déterminer la toxicité d'un médicament pour le foie et le moment où les patients doivent être surveillés, car les taux d'incidence fournissent un aperçu plus vrai et réel de cette toxicité. Les rapports de cas ne reflètent pas avec précision les taux observés d'ALI parce qu'ils ne prennent pas en compte le nombre de personnes exposées à un médicament, et les cas de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse sont souvent sous-estimés.
Vincent Lo Ré, MD, MSCE, auteur principal, professeur agrégé de médecine et d'épidémiologie
Dans le cadre de l'étude, 17 médicaments différents présentaient des taux supérieurs à cinq événements d'ILA graves pour 10 000 « années-personnes », une mesure qui reflète à la fois le nombre de personnes dans un groupe et la durée pendant laquelle l'étude les observe (12 années-personnes pourraient signifier une personne avec des données couvrant 12 ans ou deux personnes couvrant six ans). L'équipe a déterminé que 11 de ces médicaments appartenaient à des catégories inférieures d'hépatoxicité selon le nombre de cas qui ne reflétait probablement pas leur risque réel, puisque leurs taux d'incidence révélaient des niveaux de toxicité plus élevés. L'un des médicaments entrant dans ce groupe était le métronidazole, un antimicrobien qui peut être utilisé pour traiter les infections du système reproducteur ou gastro-intestinal, ainsi que certaines affections dermatologiques.
Les taux d’incidence, c’est-à-dire le nombre de nouveaux cas d’une maladie sur une période donnée divisé par le nombre de personnes à risque de contracter la maladie, sont une mesure clé pour examiner la santé d’une population car ils donnent une image plus complète qu’un simple décompte. Par exemple, un médicament pour lequel 60 cas de lésions hépatiques ont été signalés serait considéré comme le plus hépatotoxique selon la méthode traditionnelle, en utilisant le nombre brut de cas de lésions hépatiques signalés. Cependant, si ce médicament présentait 60 événements ALI graves observés et était utilisé par cinq millions de personnes, le taux d’incidence serait très faible et indiquerait probablement que le médicament n’est pas dangereux pour le foie. Cependant, si 60 événements ALI graves étaient observés au sein d’une population de 1 000 patients, cela refléterait un taux de blessures plus élevé, potentiellement plus important.
Pour déterminer les taux d'incidence, Lo Re et son équipe, dont l'auteur principal Jessie Torgersen, MD, MHS, MSCE, professeur adjoint de médecine, ont examiné les données des dossiers médicaux électroniques de près de 8 millions de personnes fournies par la United States Veterans Health Administration qui avaient été compilé de 2000 à 2021. Chaque personne n’avait pas de maladie hépatique ou biliaire préexistante (une affection affectant les voies biliaires ou la vésicule biliaire) lorsqu’elle a commencé à prendre l’un des 194 médicaments étudiés. Chacun de ces médicaments a été analysé en raison de soupçons selon lesquels ils pourraient nuire au foie, car chacun avait fait l'objet de plus de quatre rapports publiés sur la toxicité hépatique associée à son utilisation.
De l'autre côté de la médaille de l'hépatotoxicité, les chercheurs ont trouvé huit médicaments classés comme les plus hépatotoxiques sur la base du nombre de rapports de cas publiés, mais qui devraient en réalité appartenir au groupe le moins toxique pour le foie, avec des taux d'incidence inférieurs à un médicament grave. Événement ALI pour 10 000 années-personnes. Par exemple, les taux d'ALI sévères pour les statines, souvent utilisées pour traiter l'hypercholestérolémie, se situaient dans le groupe qui présentait moins d'un événement pour 10 000 années-personnes.
« L'approche systématique que nous avons développée permet de mesurer avec succès les taux de toxicité hépatique après le début d'un traitement », a déclaré Lo Re. « Il n'était pas surprenant que le nombre de rapports de cas ne reflète pas avec précision les taux observés de lésions hépatiques aiguës graves, étant donné les limites inhérentes aux rapports de cas. »
Grâce à ces résultats, les chercheurs espèrent qu'il pourrait bientôt y avoir des mécanismes établis dans les dossiers médicaux électroniques pour alerter les cliniciens afin qu'ils surveillent de près les tests de laboratoire liés au foie des patients qui commencent un traitement avec un taux élevé d'ALI sévère.
« Il est important de noter que notre approche offre une méthode permettant aux agences de réglementation et à l'industrie pharmaceutique d'enquêter systématiquement sur les rapports d'ALI d'origine médicamenteuse dans de grandes populations », a déclaré Lo Re.
Cette étude a été financée en partie par le National Cancer Institute (R01CA206465), le National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (U24AA020794, U01AA020790, U24AA022001, U01AA013566), le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (K08DK132977) et le National Institute d'allergie et de maladies infectieuses (T32AI055435).