Une nouvelle étude des neuroscientifiques du MIT révèle à quel point les variantes de gène de Gene appelé ABCA7 peuvent contribuer au développement d'Alzheimer chez certaines des personnes qui le portent.
Les versions dysfonctionnelles du gène ABCA7, qui se trouvent dans une très faible proportion de la population, contribuent fortement au risque d'Alzheimer. Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont découvert que ces mutations peuvent perturber le métabolisme des lipides qui jouent un rôle important dans les membranes cellulaires.
Cette perturbation rend les neurones hyperexcitables et les conduit à un état stressé qui peut endommager l'ADN et d'autres composants cellulaires. Ces effets, selon les chercheurs, pourraient être inversés en traitant les neurones avec de la choline, un précurseur important des éléments de construction nécessaire pour fabriquer des membranes cellulaires.
Nous avons trouvé assez frappant que lorsque nous avons traité ces cellules avec de la choline, une grande partie des défauts transcriptionnels ont été inversés. Nous avons également constaté que le phénotype d'hyperexcitabilité et les peptides bêta amyloïdes élevés que nous avons observés dans les neurones qui ont perdu l'abca7 ont été réduits après le traitement. «
Djuna von Maydell, étudiant diplômé du MIT et auteur principal de l'étude
Li-Huei Tsai, directeur du Picower Institute for Learning and Memory du MIT et professeur Picower au MIT Department of Brain and Cognitive Sciences, est l'auteur principal du journal, qui apparaît aujourd'hui dans Nature.
Dysfonctionnement membranaire
Des études génomiques sur les patients d'Alzheimer ont découvert que les personnes qui portent des variantes d'ABCA7 qui génèrent des niveaux réduits de protéine ABCA7 fonctionnelle ont environ le double des chances de développer Alzheimer en tant que personnes qui n'ont pas ces variantes.
ABCA7 code pour une protéine qui transporte les lipides à travers les membranes cellulaires. Le métabolisme lipidique est également la principale cible d'un facteur de risque d'Alzheimer plus commun connu sous le nom d'APOE4. Dans les travaux antérieurs, le laboratoire de Tsai a montré que l'APOE4, qui se trouve chez environ la moitié de tous les patients d'Alzheimer, perturbe la capacité des cellules cérébrales à métaboliser les lipides et à répondre au stress.
Pour explorer comment les variantes de l'ABCA7 pourraient contribuer au risque d'Alzheimer, les chercheurs ont obtenu des échantillons de tissus à partir de l'étude des ordres religieux / Memory and Vieging Project (ROSMAP), une étude longitudinale qui a suivi la mémoire, la mémoire et d'autres changements liés à l'âge chez les personnes plus âgées depuis 1994. Environ 1 200 échantillons qui ont abordé un ensemble de données.
Les chercheurs ont effectué un séquençage d'ARN à cellule unique de neurones de ces porteurs ABCA7, leur permettant de déterminer quels autres gènes sont affectés lors de la manquante ABCA7. Ils ont constaté que les gènes les plus affectés sont tombés en trois grappes liées au métabolisme lipidique, aux dommages à l'ADN et à la phosphorylation oxydative (le processus métabolique que les cellules utilisent pour capturer l'énergie comme ATP).
Pour étudier comment ces altérations pourraient affecter la fonction des neurones, les chercheurs ont introduit des variantes ABCA7 dans des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites.
Ces cellules ont montré bon nombre des mêmes changements d'expression génique que les cellules des échantillons de patients, en particulier parmi les gènes liés à la phosphorylation oxydative. D'autres expériences ont montré que la « soupape de sécurité » qui permet normalement aux mitochondries de limiter l'excès d'accumulation de charge électrique était moins active. Cela peut entraîner un stress oxydatif, un état qui se produit lorsque trop de radicaux libres endommageant les cellules s'accumulent dans les tissus.
En utilisant ces cellules techniques, les chercheurs ont également analysé les effets des variantes ABCA7 sur le métabolisme des lipides. Les cellules avec les variantes ont modifié le métabolisme d'une molécule appelée phosphatidylcholine, ce qui pourrait entraîner une rigidité de la membrane et peut expliquer pourquoi les membranes mitochondriales des cellules n'ont pas pu fonctionner normalement.
Un coup de pouce dans la choline
Ces résultats ont soulevé la possibilité que l'intervention du métabolisme de la phosphatidylcholine pourrait inverser certains des effets cellulaires de la perte ABCA7. Pour tester cette idée, les chercheurs ont traité les neurones avec des mutations ABCA7 avec une molécule appelée CDP-choline, un précurseur de la phosphatidylcholine.
Alors que ces cellules ont commencé à produire de nouvelles phosphatidylcholines (formes saturées et insaturées), leurs potentiels de membrane mitochondriale sont également revenus à la normale et que leurs niveaux de stress oxydatif ont baissé.
Les chercheurs ont ensuite utilisé des cellules souches pluripotentes induites pour générer des organoïdes de tissu 3D en neurones avec la variante ABCA7. Ces organoïdes ont développé des niveaux plus élevés de protéines bêta amyloïdes, qui forment les plaques observées dans le cerveau des patients d'Alzheimer. Cependant, ces niveaux sont revenus à la normale lorsque les organoïdes ont été traités avec CDP-choline. Le traitement a également réduit l'hyperexcitabilité des neurones.
Dans un article en 2021, le laboratoire de Tsai a constaté que le traitement CDP-choline pourrait également inverser la part de nombreux effets d'une autre variante de gène liée à la Alzheimer, APOE4, chez la souris. Elle travaille maintenant avec des chercheurs de l'Université du Texas et du MD Anderson Cancer Center sur un essai clinique explorant comment les suppléments de choline affectent les personnes qui portent le gène APOE4.
La choline se trouve naturellement dans les aliments tels que les œufs, la viande, le poisson et certains haricots et noix. L'amélioration de l'apport de choline avec des suppléments peut offrir un moyen à de nombreuses personnes de réduire leur risque de maladie d'Alzheimer, dit Tsai.
« De APOE4 à la perte de fonction ABCA7, mon laboratoire démontre que la perturbation de l'homéostasie lipidique conduit au développement de la pathologie liée à l'Alzheimer, et que la restauration de l'homéostasie lipidique, comme par la supplémentation en choline, peut améliorer ces phénotypes pathologiques », dit-elle.
En plus des rares variantes d'ABCA7 que les chercheurs ont étudiées dans cet article, il existe également une variante plus courante qui se trouve à une fréquence d'environ 18% dans la population. Cette variante était considérée comme inoffensive, mais l'équipe du MIT a montré que les cellules avec cette variante présentaient de nombreuses altérations de gènes du métabolisme lipidique qu'ils ont trouvées dans les cellules avec les rares variantes ABCA7.
« Il y a plus de travail à faire dans cette direction, mais cela suggère que le dysfonctionnement de l'ABCA7 pourrait jouer un rôle important dans une partie beaucoup plus importante de la population que les simples personnes qui portent les variantes rares », explique Von Maydell.
La recherche a été financée, en partie, par le Cure Alzheimer's Fund, la Freedom Together Foundation, la Fondation de la famille Carol et Gene Ludwig, James D. Cook et les National Institutes of Health.
