Dans une étude récente publiée dans la revue Celluleune équipe de scientifiques principalement de l’Université de Stanford a découvert que l’auto-immunité sexuelle, dans laquelle les femmes sont plus touchées par les maladies auto-immunes que les hommes, est principalement due au complexe ribonucléoprotéique Xist contenant divers composants autoantigéniques.
Étude : Les ribonucléoprotéines Xist favorisent l’auto-immunité féminine biaisée par le sexe. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
Après le cancer et les maladies cardiovasculaires, les maladies auto-immunes constituent la catégorie de maladies la plus répandue, les femmes ayant une incidence quatre fois plus élevée de maladies auto-immunes que les hommes. La maladie de Sjögren a une prévalence de 19 femmes pour 1 homme, tandis que le sex-ratio des patients atteints de lupus érythémateux disséminé est de 9 : 1 pour les femmes et les hommes. En outre, les patients atteints du syndrome de Klinefelter qui possèdent des chromosomes sexuels XXY et sont phénotypiquement masculins avec des schémas hormonaux d’un homme biologique présentent également le même risque de maladies auto-immunes que les femmes.
Bien que le rôle des hormones ait été largement étudié en relation avec les maladies auto-immunes, les recherches indiquent que, quels que soient le statut hormonal et le sexe, le dosage du chromosome X semble être l’un des principaux facteurs de risque de maladie auto-immune. De plus, des études menées auprès de vrais jumeaux indiquent que la pénétrance des maladies auto-immunes peut également varier, ce qui suggère que des facteurs environnementaux peuvent influencer la prédisposition génétique aux maladies auto-immunes. Gènes liés à l’X tels que le récepteur Toll-like 7 (TLR7) pourraient contribuer au développement de certaines maladies auto-immunes.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé des modèles de souris auto-immunes et auto-immunes, C57BL/6J et SJL/J, respectivement, pour comprendre le rôle de la compensation posologique du chromosome X dans la détermination du risque disproportionné de maladies auto-immunes chez les femmes.
Étant donné que les femelles de mammifères possèdent deux copies des chromosomes X par rapport aux mâles de mammifères, qui ont un génotype XY, l’un des deux chromosomes X chez les femelles est épigénétiquement inhibé pour une compensation de dosage dans chaque cellule grâce à un mécanisme impliquant une paire de 19 kb de long non -acide ribonucléique codant (ARNlnc) appelé Xist. Xist n’est pas exprimé chez les hommes et seul le chromosome X inactif transcrit cet ARNnc chez les femmes.
Des études sur des cellules souches embryonnaires de souris ont montré que l’inactivation du chromosome X est établie lorsque Xist forme un complexe ribonucléoprotéique avec 81 protéines de liaison uniques à ce complexe. Xist se lie directement à 10 de ces protéines de liaison via des interactions ARN-protéine, et aux 71 autres indirectement via des interactions protéine-protéine. Plusieurs de ces protéines de liaison ont déjà été identifiées comme autoantigènes et on pense qu’elles activent les voies du système immunitaire inné via des récepteurs de type péage.
Ici, les chercheurs ont utilisé des allèles non silencieux de Xist qui étaient inductibles et les ont introduits dans les autosomes des souches de souris auto-immunes et auto-immunes. L’induction de la formation du complexe ribonucléoprotéique Xist chez des souris mâles d’un modèle murin de lupus érythémateux systémique induit chimiquement a permis d’observer ce processus spécifique à la femelle dans un contexte masculin.
Le séquençage de l’ARN et le séquençage ATAC ou le dosage de la chromatine accessible à la transposase par séquençage ont été utilisés pour évaluer les changements dans l’expression des gènes dans les cellules T CD4+ spléniques et les altérations potentielles de la régulation de la transcription. L’analyse en composantes principales a également été utilisée pour déterminer les similitudes entre les souris mâles exprimant l’allèle Xist induit.
Des échantillons de sérum de souris traitées ont également été évalués pour détecter les antigènes contre la sclérodermie et le lupus érythémateux disséminé. De plus, des échantillons de sérum obtenus auprès de patients humains atteints de lupus érythémateux systémique, de dermatomyosite et de sclérodermie ont été testés pour leur réactivité contre les protéines du complexe ribonucléoprotéique Xist.
Résultats
Les résultats ont indiqué que l’induction de l’expression transgénique de Xist non inhibé chez des souris mâles formait des complexes ribonucléoprotéiques de Xist et conduisait à la production d’auto-anticorps. Les modèles de souris mâles à tendance auto-immune de lupus érythémateux systémique induit par le pristane ont montré une pathologie multi-organique plus grave que celle observée chez les souris de type sauvage. De plus, l’expression de Xist chez les souris mâles avait reprogrammé les états chromatiques et les populations de cellules B et T pour qu’ils soient plus similaires à ceux trouvés chez les souris femelles de type sauvage.
La réactivité contre plusieurs protéines du complexe ribonucléoprotéique Xist s’est également révélée significative dans les échantillons de sérum obtenus chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique humain, de dermatomyosite et de sclérodermie.
Les résultats mettent en valeur le potentiel d’utilisation de ces protéines associées au complexe ribonucléoprotéique Xist comme nouveaux antigènes pour la détection et la surveillance des maladies auto-immunes. La découverte d’une accumulation atypique de lymphocytes B due à l’expression du complexe ribonucléoprotéique Xist constitue également un domaine de recherche potentiel pour le traitement des maladies auto-immunes.
Conclusions
Dans l’ensemble, les résultats ont indiqué que le complexe ribonucléoprotéique Xist, exprimé sélectivement chez les femmes et impliqué dans la compensation posologique du chromosome X, est à l’origine d’une auto-immunité biaisée selon le sexe. Les patients atteints de maladies auto-immunes telles que la sclérodermie et le lupus érythémateux systémique ont une réactivité plus élevée contre les protéines du complexe ribonucléoprotéique Xist, soulignant l’utilisation potentielle de ces protéines comme antigènes pour le dépistage et la détection précoce des maladies auto-immunes.
